糖尿病分型真的需要那么清楚吗?

临床上我们对于糖尿病需要进行分型,很多病人也知道目前糖尿病分为4种类型:1型、2型、3型(也就是特殊类型,比如胰腺手术后的糖尿病、肝源性糖尿病、类固醇糖尿病等)和4型(妊娠糖尿病)。但是实际工作中,我们往往会遇到一些很难划分类型的糖尿病患者,特别是经常纠结于这个病人到底是1型还是2型糖尿病。复旦大学附属华山医院内分泌科吴晞

根据教科书的定义,1型糖尿病又名胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病,易出现糖尿病酮症酸中毒,又叫青年发病型糖尿病,这是因为它常常在35岁以前发病,占糖尿病的10%以下。1型糖尿病目前是必须依赖胰岛素治疗的,原因在于1型糖尿病患者体内胰腺产生胰岛素的细胞已经彻底损坏,从而完全失去了产生胰岛素的功能。在体内胰岛素绝对缺乏的情况下,就会引起血糖水平持续升高,出现糖尿病。而2型糖尿病具有遗传易感性,在环境因素的触发下发病。随着社会经济的发展、人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)及人口老龄化,2型糖尿病发病率在全球范围内呈逐年增高趋势,2型糖尿病体内主要是存在胰岛素抵抗,机体对于胰岛素反应不敏感,从而血糖升高,多为成年起病,占糖尿病的80%以上。

这样的定义看似很清晰,但是应用到实际工作中却常常遇到挑战。比如一位25岁的糖尿病病人,胰岛功能尚可,但是也必须依赖胰岛素才能达到满意的血糖控制,但是检测1型糖尿病常见的相关抗体(谷氨酸脱羧酶抗体等)却是阴性的,并且病程中也发生过几次酮症,那么这样的病人到底是1型还是2型呢?

这个问题归根结底一方面是由于传统上“胰岛素依赖/胰岛素非依赖型”的称谓过于绝对,对病人的心理造成了巨大的压力,另一方面由于1型/2型糖尿病具有广泛的异质性(包括种族差异),现行各大指南、共识声明均未提出过明确的1型/2型糖尿病诊断或分型标准。

各大指南、共识声明对1型糖尿病的描述和定义

ADA和WHO在1997和1998年的专家委员会报告中提出“1型糖尿病”是一个病因学分型名词,其中根据胰岛β细胞破坏的病因可再分为自身免疫性和特发性(原因不明)2个亚型,其共同的病理生理学特征是胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏,并有酮症酸中毒倾向。85%~90%的自身免疫性1型糖尿病患者在发病时可在外周血中检测到β细胞破坏的免疫标志物如谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞自身抗体或胰岛素自身抗体等;且这些患者还易合并其他自身免疫性疾病。在不同患者中β细胞破坏速度差异相当大,但绝大多数患者最终几乎无胰岛素分泌,需依赖外源性胰岛素维持生命并易于发生酮症酸中毒。自身免疫性1型糖尿病好发于青少年儿童,但亦可在任何年龄甚至是80岁以后发病。尽管发病时患者很少肥胖,但肥胖并不能排除该诊断。

2011年国际糖尿病联盟和国际青少年糖尿病学会联合颁布了《青少年儿童糖尿病全球指南》,该指南指出和其他类型糖尿病相比,1型糖尿病的主要特征包括:发病年龄轻(多在6个月到青年期发病,占青少年儿童糖尿病的90%以上)、急性起病、临床症状明显、血糖较高、常有自身免疫因素、酮症多见、肥胖比例不高、父母患糖尿病的比例低等。中华医学会糖尿病学分会颁布的《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》中提到的青少年1型和2型糖尿病鉴别要点亦与之类似。

国外大型研究中关于1型糖尿病的入选标准

国外已开展了很多关于1型糖尿病的大型流行病学和临床研究,由于迄今为止尚无诊断1型糖尿病的“金标准”,各项研究的入选标准存在一定差异。几项经典的1型糖尿病大型流行病学研究均集中在青少年儿童患者,针对成人1型糖尿病的研究相对较少。

如WHO在1990至1999年开展的多国儿童糖尿病项目(DIAMOND),由研究者参照WHO 1985年糖尿病分型标准,纳入了15岁以下起始胰岛素治疗的胰岛素依赖型糖尿病患者。另一项同期在欧洲开展的前瞻性1型糖尿病流行病学研究EURODIAB的研究中心大多与DIAMOND的欧洲各中心重叠,患者的入组标准也基本与DIAMOND相同。

美国在2000年开展了一项针对青少年儿童的糖尿病流行病学调查研究SEARCH,纳入对象是20岁以下的糖尿病患儿,再根据胰岛自身抗体滴度和血浆C肽水平(空腹和/或刺激后)分为1型、2型和混合型糖尿病。对于一些缺乏实验室检查资料的病例,则主要依据如下标准:(1)发病年龄<10岁且诊断糖尿病时体重处于同年龄组下1/4分位或体质指数(BMI)处于同年龄组下1/2分位考虑为1型糖尿病;(2)糖尿病病史>1年且停用胰岛素1个月不出现DKA,或糖尿病病史>半年而从未用过胰岛素,则考虑为2型糖尿病。<!–10

自2010年始,美国又开展了一项针对全年龄段1型糖尿病患者的大型登记注册研究TID Exchange,该研究在美国67个中心纳入25833例成人及儿童1型糖尿病患者。其入组标准包括:临床拟诊为自身免疫性1型糖尿病且胰岛相关抗体阳性;如抗体为阴性或未知,则应在糖尿病诊断后立即开始并持续应用胰岛素治疗(胰腺或胰岛移植术后病例除外)。1型糖尿病的诊断分为”肯定是”和“可能是”2种情况。“肯定是”1型糖尿病的患者须符合以下至少1项条件:(1)起病年龄<10岁;(2)任何时候测胰岛自身抗体(GAD65、IAA、ICA或ZnT8)阳性,或起始胰岛素治疗10d内胰岛素自身抗体阳性;(3)符合以下至少2条:①起病年龄<40岁;②起病时非肥胖(儿童BMI<95分位数,成人BMI<30 kg/m2);③有DKA史;④任何时候血浆C肽低于0.8 ng/ml(同步血糖须大于80 mg/dl);⑤在一级亲属(父母,兄弟姐妹或子女)有1型糖尿病家族史。如患者达不到上述“肯定是”1型糖尿病的标准(最常见的原因是病历资料不完整),则归入“可能是”1型糖尿病。这是迄今为止覆盖各年龄段1型糖尿病患者最详细的研究入选标准。<!–95<!–40<!–10

与流行病学研究不同,在临床研究中为了尽可能地排除其他类型的糖尿病患者,其入选标准会更为严格。如1型糖尿病研究领域中里程碑式的糖尿病控制与并发症试验(DCCT)在13~40岁的胰岛素依赖型糖尿病患者中按以下条件筛选:(1)初级预防(无糖尿病视网膜病变糖尿病肾病)研究:①持续使用胰岛素1~5年,②空腹血浆C肽≤0.2pmol/ml,③刺激后血浆C肽≤0.5 pmol/ml;(2)次级干预(有轻度背景性糖尿病视网膜病变)研究:①持续使用胰岛素1~15年,②空腹血0.2 pmol/ml,③如持续使用胰岛素5年以上,刺激后血浆C肽≤0.2 pmol/ml。再如1型糖尿病免疫治疗方面的几项大型临床研究均选取新诊断的较为典型的1型糖尿病患者,入选条件还包括IAA阳性和C肽水平等。以上这些研究的入选标准显然会排除掉一些不典型的1型糖尿病患者,因此仅能作为临床试验时参考,不适用于流行病学研究或临床分型。

结合中国1型糖尿病患者的特征探索适合于中国人群的诊断参考标准

我国对1型糖尿病的流行病学和临床研究较为滞后(特别是对于成年1型糖尿病患者);不过从已有的一些资料还是可以看出,中国或东亚1型糖尿病患者的表型特征与西方人群并不完全相同。如西方学术界的主流观点认为1型糖尿病常在儿童时期发病,且大规模流行病学调查表明无论成人还是青少年儿童高加索裔患者,超重和肥胖比例都在30%~60%以上。但一项来自亚洲12国230个中心的观察性研究Diabcare-Aisa(其中包括中国的49个中心)表明亚洲1型糖尿病患者的发病年龄中位数为29.2岁,BMI>25 kg/m2仅占17.1%;另一项在广东省开展的流行病学调查也发现在3000余例1型糖尿病患者中,发病年龄中位数为27.3岁,20岁以下发病者仅占约31%;BMI中位数仅19.86 kg/m2。再如胰岛自身抗体阳性率在高加索1型糖尿病患者达85%~90%,而在华人中的报道则波动于23%~85%。这一巨大差异除了与检测方法不一致有关外,反映出中西方1型糖尿病患者在发病机制方面可能存在一定的不同。

因此制定适合于中国人群的1型糖尿病诊断参考标准在当前显得非常必要。由于迄今尚无非常明确的客观分型指标,这一参考标准的核心依然只能是临床综合判断。而且为了便于推广,该标准不可过于繁琐,可操作性要强。很多时候或许仅能先作出疑似诊断,而在日后随访时再根据胰岛功能衰退情况、对治疗的反应等进行二次评估和分型即回顾性诊断。

实际工作中临床鉴别分型需要考虑的因素包括:

①诊断时的年龄:儿童糖尿病多为1型糖尿病,2型糖尿病也逐渐成为儿童糖尿病的常见类型;而初诊年龄在20~50岁者,最难鉴别。

②体重指数(BMI):BMI更适合作为阴性鉴别诊断,无肥胖或代谢综合征者更倾向于排除2型糖尿病,更可能是其它类型。

③β细胞功能:成年型1型糖尿病,诊断时有残存的β细胞功能;较长病程的2型糖尿病,诊断时β细胞功能差。

④自身抗体:GAD抗体阳性率在中国糖尿病人群为5.9%,2型糖尿病滴度不随时间递减;诊断年龄越大,阳性率越低。

⑤遗传标记:关于LADA的诊断分型还一直存在争议,是单独亚型,还是成人1型糖尿病的一个发展阶段?LADA被认为是1型和2型的混血儿。LADA与1型或者2型在遗传标记上均有交叉。

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