糖尿病的外科治疗及机制探讨

1.糖尿病及肥胖流行情况复旦大学附属华山医院普外科姚琪远

糖尿病和肥胖症已经成为全球2大主要健康问题。据统计,全球约有1.71亿人患糖尿病,预计2030年将达到3.66亿;中国糖尿病患者已经超过2000万,到2030预计将超过4200万,其中90%以上为2型糖尿病[1]。体重增加和肥胖导致胰岛素抵抗及β细胞功能受损,与2型糖尿病有着密切关系。与体重成长的人群相比,病态肥胖者(BMI≥40)的成人患糖尿病的风险比值比(odds ratio, OD)为7.73[2]。在美国,绝大多数诊断的2型糖尿病人体重超重,半数患者肥胖(BMI≥30),9%的患者为病态肥胖(BMI≥40)。而30%进行减肥手术的病态肥胖者患有2型糖尿病[3]。因此肥胖相关糖尿病成为“Diabesity”,即糖尿病-肥胖症[4]。

2.糖尿病的外科治疗

大量国内外研究证明,对于病态肥胖合并糖尿病患者而言,外科手术是唯一长期有效的治疗方式,并且在减轻体重的同时,能有效地缓解糖尿病症状。Buchwald等对大量的临床资料进行了回顾性分析,结果显示肥胖合并糖尿病者在进行减肥手术后,86.6%糖尿病患者缓解或康复,78.1%的患者得到治愈[5]。各类减肥手术在治疗糖尿病方面有不同效果。

目前主流的减肥手术主要有:腹腔镜胃可调节束带术(Laparoscopic Adjustable Gastric Banding, LAGB)、袖状胃切除术(Sleeve Gastrectomy, SG)、Roux-en-Y胃分流术(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB)和胆胰分流及十二指肠转位术(Biliopancreatic diversion with duodenal switch, BPD/DS)[6]。

BPD/DS缓解效果最为明显,其次是RYGB和LAGB。手术之后,在明显的体重下降前,快速血糖水平就恢复至正常水平。术前使用胰岛素治疗的患者在术后胰岛素用量明显减少,绝大部分患者可以在术后六周暂停胰岛素使用。胰岛素抵抗情况及糖化血红蛋白HbA1c也较术前明显降低[5, 7]。减肥手术后的糖尿病控制效果能够保持长期有效的[8-9]。对于低BMI的糖尿病患者施行减肥手术的依据仍不足。因为低BMI的糖尿病患者中一大部分是1型糖尿病,其发生是与自身免疫性β细胞破坏为主,这类的糖尿病进行减肥手术的效果远不如2型糖尿病[10]。此外,大量研究表明减肥手术对糖尿病还有预防作用。在一项纵向研究显示LAGB能大大改善肥胖者的胰岛素抵抗和代谢综合征情况[11-12]。Long等报道术前血糖偏高的患者接受RYGB手术后,患二型糖尿病的风险降低30倍[13]。同时术后代谢综合征发生率也明显降低。而接受BPD手术的患者,术后6月胰岛素水平达到正常。

3.影响因素及内在机制

减肥手术后的糖尿病缓解情况与术后的体重减轻程度、食物摄入减少及糖尿病病程等多个因素有关。然而,越来越多的研究发现,其间机制并发如此简单,术后的胃肠道解剖结构改变以及一系列肠道内分泌激素改变也在其中起到了关键性的作用。

3.1 体重减轻与食物摄入量减少

手术所致的食物摄入吸收减少、体重减轻在术后血糖控制改善起到了重要作用。摄入和体重减轻可使体内糖及游离脂肪酸浓度降低,从而减轻对胰岛细胞的毒性作用,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌。但是越来越多的研究证明,在RYBG及BPD手术中体重减轻及吸收减少并发引起糖尿病缓解的根本原因。RYBG及BPD手术以后患者血糖和胰岛素水平在几天内即恢复正常水平,远早于体重的明显减轻。相比于前两者,LAGB对于糖尿病的治疗作用则相对较弱,且术后体重明显减轻后才能出现明显效果。一项大型回顾性分析显示单纯限容手术患者平均多余体重减少47.5%,糖尿病缓解率47.9%,而行RYGB则分别达到61.6%,83.7%和70.1%,98.9%[14]。如果说LAGB对血糖控制效果主要取决于体重减轻程度相关,那么RYBG及BPD手术对糖尿病的治疗作用就不仅仅是食物摄入吸收减低及体重减轻所能解释的。在一项研究中,对糖尿病患者按照RYGB术后标准严格限制食物及能量摄入。但是结果发现患者糖尿病症状未能得到明显缓解[15]。这说明,除了体制减轻和摄入减少,还有其他机制在发挥着重要作用。

3.2 糖尿病病程

研究发现减肥手术后的糖尿病缓解情况与术前糖尿病病情有密切关系。糖尿病病程超过10年的病人,术后糖尿病症状改善较不明显[16]。病程>3年,术后血糖控制改善明显[17]。术前β细胞功能破坏越轻,手术后肠道激素促进β细胞分泌胰岛素的效果越强。

3.3 胃肠道激素改变

胃肠道激素主要包括:肠促胰岛素(Incretin)、肽YY(Peptide YY, PYY)、生长素释放肽(Ghrelin)等。肠促胰岛素又包括:胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素激素(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide, GIP)。这些激素构成了肠胰岛轴(Enteroinsular Axis),参与了肠道对胰岛素释放的调节[18]。

GLP-1是由回肠末端L细胞分泌,作用于胰岛β细胞增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌,同时抑制α细胞分泌胰高血糖素。它还能减慢胃排空速度,延迟食物吸收及餐后血糖水平。并能作用于中枢神经系统,产生饱胀感、减少食欲。此外,GLP能通过增加肝细胞、骨骼肌生糖作用和脂肪组织脂质生成,从而增加胰岛素敏感性。GIP是由十二指肠和空肠上段K细胞分泌的。作用与GLP-1类似,但作用效果稍弱。

PYY和GLP-1一样,是由回肠末端L细胞分泌。它主要作用于外周及中枢神经系统上的相应受体,达到减慢胃排空和减少食欲的功能。

Ghrelin主要由胃底细胞分泌,作用于下丘脑以促进食欲,同时抑制能来消耗及脂肪分解。它能通过旁分泌的方式抑制胰岛细胞分泌胰岛素。血清Ghrelin水平与体重成反比。

正常情况下,胃肠道黏膜受到食物直接刺激后,会分泌GLP-1,GIP和PYY。迷走神经参与调节这些激素的分泌。Ghrelin餐前增加,餐后降低。

糖尿病病人胰岛细胞对GIP的反应降低,同时GLP-1的分泌减低。肥胖者基础及餐后PYY和Ghrelin水平降低,糖尿病患者的水平则更低。这些激素的缺乏则导致胰岛素分泌减少。

减肥手术,主要是RYGB和BPD手术,能增加这些胃肠道激素的水平,从而达到相应的内分泌效应,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌。而单纯的胃限容手术的内分泌效应不大。大量研究证明,RYGB和BPD手术后,糖尿病患者餐后及口服糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)GLP-1水平明显上升[19]。PYY水平在减肥术后明显上升[15]。尽管理论上Ghrelin水平会随着体重的减轻而增加,但是有研究发现RYGB手术后Ghrelin水平并无明显增加,反而降低[19-20]。关于GIP的研究相对而言就比较少,结果也不统一,仍有待研究。

表1:各类减肥手术后肠道激素的改变情况

激素

分泌细胞(位置)

对胰岛素分泌

的影响

手术所引起的变化

BPD

RYGB

LAGB

GLP-1

L细胞(末端回肠)

+

+

+

+/N

GIP

K细胞(十二指肠)

+

-/N

N

PYY

L细胞(末端回肠)

+

+

+

N

Ghrelin

A/X细胞(胃底)

N

*注:+表示增加;-表示减少;N表示无明显变化。

至于RYGB和BPD手术之后为何会产生这些激素变化,仍不明确。目前认为这与胃肠道解剖结构重排有关。在这方面主要有两个假说:前肠假说和后肠假说[21]。前肠假说认为胃分流手术后的肠道激素改变主要是由于排除了前肠与食物接触。而2型糖尿病的发生与胃及前肠(主要包括十二指肠和近段空肠)所分泌Ghrelin等一系列“抗肠促胰岛素”因子有关。而胃分流手术是食物绕过了大部分的胃及十二指肠,减少了这些“抗肠促胰岛素”因子的分泌,从而达到了增加肠促胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗,增加胰岛素分泌。而后肠假说则认为后肠(低位小肠)过早的食物接触有关。无论是RYGB还是BPD,都导致食糜比正常通路更早期地到达远端小肠。食糜刺激末端回肠使之分泌GLP-1,增强胰岛素作用,促进血糖正常化。同时GLP-1也延迟胃的排空和小肠运动,抑制营养物质食物的吸收,有助于使升高的血糖浓度恢复正常。另外,食糜对末端回肠的刺激也增加了PYY的分泌,也帮助了减慢胃肠道运动,同时产生饱胀感,减少了食欲。后肠假说也解释RYGB和BPD术后,GLP-1和PYY水平的上升。但不管是前肠假说还是后肠假说,都不能用来单独解释减肥手术后的一系列复杂的胃肠道内分泌变化。其中的机制仍有待更多的研究探索。

4.小结

通过外科手术来治疗2型糖尿病已经越来越普遍。大量临床实践已经证明手术方式是一种有效治疗方式。通过手术的手段,糖尿病已经不再是不治之症了。就长期利益而言,减肥手术对于肥胖的2型糖尿病患者而言,无疑是一种安全、经济、有效的治疗方式。手术在减轻体重的同时,改善了血糖控制情况,使得肥胖和糖尿病相关并发症的长期死亡率大大降低。尽管目前已有大量研究已经证实了减肥手术在治疗2型糖尿病方面的可行性有效性,也对手术后的内分泌改变做了一部分解释。但是其中机制人需要进一步研究。此外,对于手术方式的选择以及新的手术方式应用也需要更多的研究。

 

 

参考文献:

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