2型糖尿病患者他汀类药物的选择

2型糖尿病为了有效地预防和治疗心脑血管疾病,应积极、综合地进行降脂治疗。美国糖尿病协会(ADA)2004年关于2型糖尿病的治疗指南提出降低LDL-C是2型糖尿病降低心血管疾病危险的首要目标,治疗目标为LDL-C<100mg/dl(2.6mmol/L),对于年龄大于40岁,不论其基线水平高低,均鼓励应用他汀类药物使LDL-C降低30%以上。目前临床上使用的他汀类药物有:辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀,其中辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀通过细胞色素C P450 3A4代谢,而普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀则不然,因此后三者与其它药物间的相互作用相对少些。在众多的他汀类药物中为糖尿病患者选择合适的他汀药物仍然是临床医生所面对的无数挑战之一。商洛市中心医院心血管内科黄学斌

2004年阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)是第一个设计在单纯的2型糖尿病患者中进行评估对主要心血管事件一级预防作用的前瞻性研究。80mg治疗使主要终点事件减少37%, 所有心血管事件减少32%, 所有原因死亡减少27%,说明他汀类治疗有利于糖尿病患者心血管病的一级预防。CARDS进一步支持了在糖尿病患者应更早进行调脂治疗。治疗达新目标试验(Treat to New Target,TNT)中10001例稳定型冠心病患者,血清LDL-C<2.59 mmol/L(100 mg/dl)。随机分入阿托伐他汀10 mg/d或80 mg/d治疗组,结果大剂量组主要心血管事件的相对危险降低22%(P<0.0001)。研究结果提示,对于稳定性冠心病患者,将LDL-C降至1.81 mmol/L(70 mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。积极降脂进一步减少临床终点试验(The Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid lowering trial,IDEAL)也证实上述结论。在阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响研究(ASAP)和降胆固醇治疗的血管生物学研究(ARBITER)中,通过测定颈动脉内膜中层厚度(cIMT)的改变,发现服用阿托伐他汀80mg的高危患者与服用其它他汀类药物的患者相比,动脉粥样硬化出现了逆转。在强化降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究(REVERSAL)中,以血管内超声(IVUS)为检测手段,结果提示阿托伐他汀与普伐他汀相比,能阻断斑块进展;同时,阿托伐他汀组患者病变最严重节段的斑块体积均有显著减少。

北欧辛伐他汀生存研究(4S)结果显示,应用辛伐他汀治疗后,202例糖尿病患者的冠心病事件减少了55%(P=0.002)。TC、LDL-C与TG分别平均下降25%、35%与10%,HDL-C上升8%。心脏保护研究(heart protection study, HPS)入组糖尿病患者5 963例占29%(主要为2型糖尿病), 一级预防研究中服辛伐他汀冠心病事件危险降低减少了33%(P =0.0003),二级预防研究中减少了18%(P=0.002)。HPS研究还显示,无论患者基线LDL-C小于2.6 mmol/L、在2.6~3.4 mmol/L之间,还是超过3.4 mmol/L,患者均可从降脂治疗中获益。SILHOUETTE研究结果显示,随辛伐他汀剂量的增加(从40 mg至80 mg),HDL-C的水平也增加,尤其是它可以有效升高对心血管具有更好保护作用的HDL2。 在升高HDL-C方面,辛伐他汀比阿托伐他汀更有效:多项临床试验证实,20 mg、40 mg和80 mg辛伐他汀降低LDL-C的作用分别与10 mg、20 mg和40 mg阿托伐他汀相似。而在升高HDL-C和ApoA1方面,LDL-C等效剂量的两种他汀却差异显著,辛伐他汀明显优于阿托伐他汀。尤其是大剂量阿托伐他汀,升高HDL-C的作用更弱,对ApoA1不仅无升高作用,反而使其降低。

2003年发表在美国心脏病学杂志(Am J Cardiol)上的STELLAR研究比较了瑞舒伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀不同剂量的降低LDL-C的疗效。2431例高胆固醇血症(LDL-C≥160 mg/dl且<250 mg/dl;甘油三酯<400 mg/dl)成人患者随机分组,分别接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀(10、20、40或80 mg)和普伐他汀(10、20、40 mg)治疗。治疗6周后,显示瑞舒伐他汀10~80mg降低LDL-C的作用明显高于其他他汀类(P<0.001)。该研究显示:与阿托伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀相比,各个剂量的瑞舒伐他汀在降低LDL-C方面都具有更大的优势,因此达到NCEP ATP III和欧洲治疗指南的LDL-C控制目标的患者比例也更高。此外,瑞舒伐他汀能使患者的HDL-C平均升高7.7%~9.6%,与之相比,其他组别平均升高值为2.1%~6.8%。这一强效降低LDL-C和有力升高HDL-C的作用,使瑞舒伐他汀在治疗动脉粥样硬化的研究中显示出有意义的影响,2006年ACC上发表的ASTEROID研究即证实了这一点。

综上所述,在2型糖尿病病人存在血脂异常及动脉斑块导致严重狭窄,且HDL-C不低时优先选用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀;而2型糖尿病病人存在高LDL-C伴发低HDL-C时,优先选用辛伐他汀及瑞舒伐他汀则可能是合理的。

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