手术治疗2型糖尿病研究进展

1、糖尿病是严重威胁人类健康的代谢性疾病。

2、全球糖尿病发病率呈逐年上升趋势,发展中国家尤为流行。

3、中国糖尿病发病率:1980年为0.67%,2009年为9.7%,约为1.3亿人。 山西省肿瘤医院普通外科董剑宏

 

我国每年将有新发糖尿病患者101万,每天有新发糖尿病患者2767人,每小时有新发糖尿病患者115人。

 

糖尿病是一个古老的疾病,祖国传统医学称之为”消渴症”,公元前400年,我国最早的医书《黄帝内经》中就记载过这一病名,其中“消”的含意是消瘦,“渴”的含意是干渴,仅仅两个字就形象、生动地勾勒出糖尿病人的典型症狀。
 

西医学对糖尿病的认识远远晚于中医学,糖尿病的英文名称是Diabetes mellitus,这个名词源于希腊文,大约在1675年由英国人Thomas Willis首先提出,Diabetes的意思是虹吸管,而Melltus是蜜或甜的意思,所以其完整的含义是排泄多量甜味的尿液。
 

2型糖尿病是全球性问题,占糖尿病总数的85%~90%,中国2型糖尿病患病人数已达5000万。糖尿病常合并高血脂和高血压,它所带来的心血管疾病、肾功损害、肢端坏死等严重并发症,严重影响了患者的生活质量与预期寿命,给患者本人及社会带来了沉重负担。虽然通过改进生活方式,血糖控制,降压,降脂以及抗血小板治疗等多因素干预治疗,最大限度地降低糖尿病患者并发症的发生,但其预后仍不能令人满意。2型糖尿病还具有进展性,研究证实糖尿病患者胰岛β细胞功能以每年20%的速度迅速下降,因此大多数患者使用药物治疗5年后,即使联合应用降血糖药物,也难以保证病人血糖恢复正常和避免糖尿病所致的各种严重并发症的出现。胰岛素使不少患者受益,但到了后期会出现胰岛素抵抗,使治疗面临困境。为了治疗糖尿病,人们试图通过胰岛或胰腺移植来达到目的,但临床治疗效果很不理想,结果尴尬,目前只处于动物实验阶段。

糖尿病治疗新方法:胃肠转流手术根治2型糖尿病

 

上世纪八十年代,人们在手术治疗病态肥胖时发现合并有2型糖尿病的患者接受减肥治疗手术后,体重显著减轻的同时血糖也恢复了正常,2型糖尿病的治愈率达90%,糖尿病相关并发症得到了控制。减肥手术的手术方式主要有3种术式:①可调胃束带胃减容术,可使50%的糖尿病人得到治愈;②袖状胃切除术可使60%~70%的糖尿病人得到治愈;③胃肠转流手术(Bypass,GBP),有效率达100%,可使90%以上糖尿病人得到治愈,已经成为治疗2型糖尿病的经典手术方式。

 

减肥术式

A、胃间隔捆扎手术:1980~2000年应用最广泛的减肥手术
B、腹腔镜胃可控束带手术:近10来年逐渐兴起,取代了胃间隔捆扎术,是欧洲、澳洲的标准减肥手术, 成为最常施行的减肥手术。
C、腹腔镜胃旁路减肥手术:历史长效果好,是美国肥胖症外科的金标准术式
D、腹腔镜胰胆分流手术:仍然是超级肥胖者的有效手术
E、腹腔镜管状胃缩小手术:最新的减肥手术

 

Pories 等在肥胖症的外科治疗中“意外”发现,经Roux-en-Y胃旁路术(gastric bypass,GBP) 治疗后,298例糖尿病患者中91%的高血糖得到了逆转,353例高血压患者中86%的血压恢复到了正常水平。这一发现引起了学术界的高度重视,减肥手术治疗2型糖尿病已成为热点问题,受到内外科医师共同关注。2004年Buchwald 等收集1990~2003年发表的136篇英文研究文献,进行Meta 分析,共纳入22094例患者,结果显示,各种手术治疗血糖控制总有效率达80%以上,长期完全缓解率达76.8%,显著改善达86.0%,大多数患者脱离糖尿病药物,血糖和糖化血红蛋白水平恢复正常。其中,胆胰转流术/十二指肠转位术(BPD/DS)后糖尿病的缓解率高达98%,其次是Roux-en-Y胃旁路术达84%。同时发现合并的血脂异常、高血压、冠心病、睡眠呼吸暂停综合症等多种代谢异常性疾病也得到了缓解和治愈。实施胆胰转流术/十二指肠转位术(BPD/DS)后,血脂异常完全恢复,高血压的缓解率为81%,睡眠呼吸暂停综合症能得到95%的改善。2009年Buchwald纳入更多更新的研究,也得到了相似的结果。更有趣的是,胃旁路术后带来的脂质代谢的改善及脂肪肝的逆转以及心血管事件风险的下降。

 

手术方式:游离胃大弯和胃小弯,沿小弯侧贲门下6cm垂直至大弯侧的联线横行闭合胃体部,近侧胃腔容积约为原胃的30%,按照BMI和HOMA-IR计算转流肠攀的长度,在一定部位离断空肠,远端空肠与近侧胃腔吻合,近端空肠与远段小肠吻合,重建消化道,关闭小肠系膜。

 

GBP的独特之处在于改变了食物的正常生理流向,按照食物是否通过分为两部分消化道区域:

食物转流区,即大部分胃、十二指肠及近段空肠,为一盲段消化道,此部分消化道无食物通过;

食物流经区,即远段空肠及回肠,此部分消化道提前接纳食物。

 

手术治疗糖尿病的机理

1、体重减轻,降低身体脂肪负荷;

2、纠正高血脂,改善胰岛β细胞的功能;

3、改变肠-胰轴、肠-脑轴神经内分泌调节功能,而胃转流手术后葡萄糖依耐性胰岛生长肽(GIP)、胰岛素、胰酶素以及YY肽升高,胆囊收缩素(colecystokinin ,CCK)下降,消除胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感性;

4、手术可使胃肠的肽类激素如:Ghrelin、PYY、GLP-1胰多肽等提高胰岛素敏感性的激素分泌增加,从而有助于增加胰岛素敏感性,降低血糖

 

肠-胰岛轴是近年来内分泌和胃肠外科研究的热点。有学者认为,胃肠道分泌的多种激素与糖代谢调节有关,包括括胆囊收缩素(cholecystokinin,CKK) 、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)、胰高血糖素样肽-1 (glucagons-like peptide-1,GLP-1) 、胃促生长素(Ghrelin)、瘦素(Leptin)、肽YY(PYY)、脂联素(adiponectin , ADPN)等。
 

主要有2种假说:(1)十二指肠-空肠假说:GIP是由十二指肠和近段空肠的K细胞合成释放,糖尿病患者常存在GIP分泌过多,与胰岛素抵抗的发生相关。而GBP (或十二指肠空肠旷置)术后,营养物质减少或停止对近端小肠的刺激,K细胞释放GIP 减少,从而缓解了胰岛素的抵抗,2 型糖尿病获得长期治愈。(2)远端回肠假说:GLP-1由远端回肠和结肠的L细胞合成释放,具有促胰岛素分泌作用,并可增加胰岛再生,减少凋亡。PYY也是一种主要由远端回肠L 细胞在餐后释放的后肠激素,作用于下丘脑弓状核抑制神经肽Y的释放,产生饱胀感,抑制胃的排空及胃肠蠕动,从而抑制食欲减轻体重。行GBP或者胆胰转流术后,未消化或部分消化的食物及早进入远端回肠,刺激L细胞分泌GLP-1和PYY,引起胰岛素分泌增加,并抑制食欲,减少能量摄入,从而降低血糖。有研究显示,RYGB术后患者进食刺激GLP-1和PYY浓度增加,在餐后30分钟达峰值,并明显高于BPD和GB等其他减肥手术。

 

5、脂肪—胰岛素轴学说 第一,脂肪组织中三酸甘油脂分解产生游離脂肪酸,过多的游離脂肪酸会抑制胰岛素的作用,使骨骼肌细胞对葡萄糖摄取率减低。第二,脂肪组织会产生多种蛋白质,影响胰岛素的作用。这些具生物功能且特異表现或大量表现在脂肪细胞中的蛋白质统称为脂肪细胞激素(adipocytokine),简称脂肪素(adipokine)。其中最重要的包括瘦素(leptin)、脂泌素(adiponectin)、内脂素(Visfatin)、肿瘤坏死因子(tumornecrosis factor- α,TNF- α)、抗胰岛素激素(resistin)和介白素-6(interleukin-6 ,IL-6)。研究显示TNF-α、IL-6和resistin会降低细胞对胰岛素的敏感性,产生胰岛素阻抗的现象,其中TNF-α与IL-6更被认为是体内引起免疫发炎反应的重要细胞激素。Leptin则被证明可媒介中枢神经对采食的控制,且具促进葡萄糖利用及增进脂肪分解与脂肪酸氧化的功能。另一个脂肪细胞激素adiponectin则有增进胰岛素敏感性的功能,其作用不仅在肥胖的动物及具胰岛素阻抗的动物上在正常动物体内,adiponectin亦具有增加葡萄糖进入细胞及脂肪酸氧化的功能。在肥胖与第二型糖尿病等代谢症候群中,发现血浆中抗发炎与抗胰岛素阻抗因子-adiponectin显着减少并伴随增加脂肪组织中TNF-α、IL-6等趋发炎(proinflammation)基因的表达增加。旁路手术后瘦素(Leptin,LP)水平、脂连素(adiponectin)水平升高,抗胰岛素激素减少,维持血糖的长期正常和增加胰岛素敏感性,达到血糖长期稳定。visfatin是新近发现的主要由人和小鼠内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子,其结构与pre-B细胞集落增强因子相似。它能够发挥类似胰岛素的作用,与Ⅱ型糖尿病相关联,降低血糖,促进糖摄取,可结合并活化胰岛素受体,激活胰岛素信号通路。Visfatin与肥胖密切相关并能够促进脂肪细胞的分化,还能促进血管平滑肌细胞成熟。Visfatin的表达受炎症反应因子和多种激素的调节。Visfatin可能是联系机体糖脂代谢的重要分子,它的发现可为揭示糖尿病与肥胖的发生发展机制提供新的研究思路,为代谢综合征的治疗提供新方案。

 

6、炎症介质学说,临床研究证实GBP手术后,IL-6和TNF水平显著下降,也在一定程度上支持这种假说。

手术治疗2型糖尿病的效果是令人鼓舞的。目前在世界各地手术治疗2型糖尿病已被广泛应用,目前许多医院开展这项工作,效果满意,为糖尿病患者带来了福音。总体来讲,此种手术风险较小,费用不高。对于可能出现并发症的肥胖合并2型糖尿病的患者及早选择手术治疗应该是一种明智的选择。否则一旦并发症出现,后果严重,难以治愈。手术治疗糖尿病的机理见图所示(以手术后GLP-1改变为例)。

 

附图文字说明:胃肠转流手术以后,食物进入消化道(1),刺激胃肠道内分泌细胞,GLP-1等胰岛素增敏激素分泌增加(2),这些激素刺激胰腺分泌胰岛素的B细胞增生,死亡减少(5),这些激素还可以使胃肠道蠕动减慢(4),同时抑制丘脑的饥饿中枢(3),防止过度饮食。

   +:促进作用;—:抑制作用。

英文翻译:1.nutrient/glucose:食物、葡萄糖

2.GLP-1:胰高血糖素样多肽

3.satiety:饱食感

4.gastric emptying:胃排空

5.insulin secretion:胰岛素分泌

bata cell neogenesis: 分泌胰岛素的细胞生成增多

reduced apoptosis: 分泌胰岛素的细胞死亡减少

 

手术风险效益分析
减肥手术在治疗2型糖尿病和代谢综合征方面的作用毋庸置疑,然而外科手术都存在一定的风险,但这种风险只有与糖尿病损伤比较才有意义。因此风险-效益评估是治疗性手术选择的重要问题。首先关注的是手术本身的死亡风险,Dimick 等报道了7种常见外科手术的死亡风险,从死亡率为0.3%的髋关节置换术到死亡率为10.7%的开颅手术,而胃肠转流手术死亡率与髋关节置换术相当。而在术后随访中,与相同基线年龄、体重指数水平的非手术糖尿病患者比较,术后死亡率明显减少(30%~90%)。2007 年Adams 等进行的一项18年随访的回顾性研究中,7925例接受RYGB的肥胖患者和相同数量同一基线性别、年龄和体重指数的非手术患者比较,平均7.1年中总死亡率风险可以减少40%(每年分别为3.76%和5.71%,P<0.001);糖尿病相关并发症死亡率减少92%(每年分别为0.4%和3.4%,P= 0.005);心血管疾病风险减少56%(每年分别为2.6%和5.9%,P= 0.006);癌症死亡率减少60%(每年分别为5.5%和13.3%,P= 0.001)。由此可见术后死亡率下降的获益远远大于手术本身的死亡风险,减肥手术仍不失为一条肥胖的糖尿病患者代谢综合征综合治理治疗的有效途径。

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