超越降糖,全方位和个体化地防治糖尿病大血管并发症

西安交大医学院第一附属医院  朱本章

糖尿病多脏器损害的病理基础是大血管病变和微血管病变。其中大血管病变与心、脑血管病关系密切,是糖尿病的致死或致残的主要原因。西安交通大学第一附属医院内分泌科朱本章

1糖尿病从 4 方面影响心血管:

1.1糖尿病的脂代谢紊乱

糖尿病的脂代谢紊乱不是或不完全是糖代谢紊乱的继发结果,很可能是一个原发事件。为此,2001年ADA的Banting奖得主Denis McGrry 在《脂肪酸代谢障碍在 2 型糖尿病病因上的重要性》演讲中提出了 "糖脂病" 概念(Diabetes Mellipdtus ),认为糖尿病应改名为‘糖脂病'。糖尿病脂代谢紊乱出现较早, Haffner 1990年提出“钟摆”学说(Ticking Clock Hypothesis)认为糖尿病的血脂异常和大血管并发症在IGT、IFG时就已开始,而微血管病变是在可确诊糖尿病时才开始计时。糖尿病的脂代谢紊乱除表现为血脂水平异常外,还表现为脂质组分异常:小而致密的LDLc(b型LDLc)增加;VLDL中胆固醇浓缩;HDL富含TG;VLDL中的胆固醇/卵磷脂比值升高;脂蛋白糖化和脂蛋白氧化增加。这些异常增加了大血管病变的危险。ATPⅢ称糖尿病是冠心病“等危症”。

1.2糖尿病的高血压

WHO资料表明:全球高血压患者中糖尿病患病率约为10 ~ 20%;糖尿病患者中高血压患病率约为20 ~ 40%,美国为30%,加拿大为50%,我国与加拿大相似,为50% 。 目前我国高血压超过1亿人,高血糖也近1亿人,高血糖合并高血压约为2000万人以上。

1.3 糖尿病的心血管植物神经病变

可引起姿位性低血压、各种心律紊乱和感觉障碍,如痛觉缺失, 使得冠心病缺乏心绞痛(无痛性心肌缺血)、心肌梗塞缺乏疼痛,成为无疼性心肌梗塞。   

     1.4糖尿病的微血管病变

糖尿病的心肌的微血管病变会引起心肌的缺血缺氧和营养障碍,导致心肌病。

由于上述4方面影响,临床实践中发现糖尿病的心血管并发症有如下特点:

(1)   较早出现动脉粥样斑块,病变广泛、严重;

(2)   再灌注治疗疗效差,尤其是PTCA(不论有无支架)再闭塞发生率高;

(3)   由于糖尿病的心肌缺血可无症状,常常不能早期诊断;

(4)   糖尿病的内皮功能失常和血栓形成倾向:斑块不稳定和易血栓栓塞;

(5)   心肌微血管病变和能量代谢紊乱,易出现心衰;

(6)   心脏植物神经病变,易出现心律紊乱;

(7)   常常合并有高血压;

(8)   中风及外周血管病危险性显著增加;

   2.  DCCT、UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT五大循证医学研究的启示

2.1  消除“代谢记忆效应“,血糖控制越早越好

美国1983-1993年的DCCT研究,对1441例1型DM进行了6.5年观察 , 发现强化血糖控制可有效降低糖尿病微血管病变的发生风险。此后,93%病人参与了糖尿病干预和并发症流行病学研究(EDIC)。该研究中,原强化治疗组及传统治疗组(对照组)进行了相同的治疗,使其血糖控制达到相同水平。该研究10年随访, 发现先前强化治疗组微血管病变的发生风险仍然下降;且非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡的累积发生率的相对危险较对照组降低了57%(P=0.02)。  这种差异可能与先前对照组平均推迟了6.5年才开始强化治疗有关,提示,高血糖存在“代谢记忆”(metabolic memory)效应。

同样的现象也在UKPDS/EDIC研究中发现。UKPDS1997年结题时没有发现强化血糖控制有统计学意义地降低了心肌梗塞的风险( P = 0.052), 但此后 EDIC研究,尽管10年间,各组病人的血糖水平趋于一致,但原UKPDS时的强化血糖控制组仍然比原对照组获益,特别是心肌梗塞变风险出现了有统计学意义的降低(P= 0.014);全因死亡率也下降了13%( P= 0.007)。

高血糖“代谢记忆”效应最早由Brownlee 等报告(Brownlee M. Nature 414:813, 2001)。

动物实验发现糖尿病狗血糖持续升高的最初2. 5 年,其眼的组织学无病理改变,但在控制血糖正常的后续2. 5 年间却发生明显的视网膜病变。这种在后续正常血糖内环境中, 发生、发展的微血管病变的现象,被称为高血糖的“代谢记忆”。 高血糖“代谢记忆”效应的客观存在,表明:要想取得糖尿病慢性并发症防治的最佳效果,不论是对大血管并发症,还是对微血管并发症,血糖的控制都需要早期进行。

2.2 血糖控制的目标和速度应当个体化

2010年前全球有统一的糖尿病诊断标准、有统一的糖尿病分型标准,但是没有统一的血糖控制标准。这个曾经被称为“跨世纪的争议”的核心,其实是进一步严格的血糖控制是否可防止大血管并发症?

控制糖尿病心血管风险研究(ACCORD)、强化血糖控与心血管转归研究(ADVANCE)和美国退伍军人糖尿病研究(VADT),以及UKPDS和DCCT的EDIC研究试图解决这一难题。2008年公布的ACCORD研究率先给了人们当头一棒,严格控制血糖不仅没有取得减少心血管事件的效果,反而增加了糖尿病死亡,使得该研究中途被喊停。

为什么ACCORD研究得出一个出人意料的负面结果?分析表明其可能的原因有:(1)研究对象年龄高,病程长(12年以上),已有了不同程度的心血管并发症;(2)长期血糖控制不良(HbA1c高), 高血糖“代谢记忆”效应早已存在;(3)激进的控制策略, 过低的目标(要求HbA1c<6%, 实际只达到6.4%),降糖速度过快, 短期将高水平的血糖快速达标,导致了严重低血糖发生率增加(16%); (4)降糖药物种类太多,药物间相互作用复杂;(5)体重增加。

尽管如此,ACCORD研究中还是有两部分人获益:从没有发生过心血管事件人群(n=6,643 )相对发生过心血管事件(n=3.608)人发生心血管事件降低(P= 0.04);基线HbA1c≤8%的人群(n=4,868)相对基线HbA1c>8.0%人群(n=5,360 ) 发生心血管事件降低(P= 0.03)。这再次表明早期控制血糖的重要性,同时也表明ACCORD研究负面结果责任不是降低HbA1c至靶目标(6%-6.4)本身,而是这个靶目标不适合所有的人群。ADVANCE研究HbA1c靶目标同ACCORD类似,但选择合适的人群,没有出现病死率增加的结果;VADT研究表明:强化血糖控制对病程长的患者的CVD防止效果是中性或负面的,但亚组分析表明病程短于12年者可获益。

这些研究提示我们:对高龄、长病程、已有心血管并发症者强化血糖控制存在治疗风险;有严重低血糖史、生存期有限、儿童、病史长患者HbA1c目标不必太严格;一句话血糖控制的目标和速度应当个体化。

2.3 超越降糖,全方位处理糖尿病

糖尿病的总体治疗效果存在“木桶效应”。高血糖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗、高尿酸血症、高体重、高血粘度和各种并发症等是构成木桶的多块木板,水总是从最短那块木板的上缘流出,最终桶中存水不取决最长的木板而取决最短的木板。因此仅仅控制血糖是不够的,应当超越降糖,全方位处理糖尿病。不仅要降糖,而且要降脂、降压、改善胰岛素抵抗和纠正高胰岛素血症、纠正凝血机制异常和避免肥胖等等。

 

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