二甲双胍的前世、今生与未来

二甲双胍是个家喻户晓治疗糖尿病的老药,自1957年上市至今已经走过50多年的风雨历程。大量研究证实二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物,可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变,减轻胰岛素抵抗、改善血脂代谢,逆转前期糖尿病,除此之外还有很多降糖之外的作用,如防治多囊卵巢综合征、肿瘤等,随着研究的深入,这个老药愈久弥新,请让我慢慢道来。大连市中心医院内分泌科李永航

与青蒿素来源于青蒿一样,二甲双胍也来源于一种植物——山羊豆(Galega officinalis)。这是一种原产于欧洲南部和亚洲西部的豆科多年生草本植物。它有多种名称,如山羊芸香、法国紫丁香等。在一些国家用于园林种植,具有广泛的药用价值。在中世纪起就被用来治疗糖尿病的多尿,并在治疗鼠疫中用来发汗。最初山羊豆是准备用作饲料而被引入美国的,但是由于此植物中富含胍类化合物,毒性太强,有引起肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹甚至死亡的潜在毒性,对放牧的牲畜是一种威胁,被美国联邦政府列为A类毒草。糖尿病在当时是个绝症,无药可治。得知胍类物质有降糖效应,科学家们投入极大热情改造胍类衍生物,1922年找到了一种低毒的胍类生物碱,即山羊豆素。随后科学家们找到一系列的胍类衍生物。1929年二甲双胍诞生了。法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物,他首次进行了二甲双胍的人体研究,并给它取名为”Glucophage”(葡萄糖吞噬者,中文商品名“格华止”)。但是二甲双胍有点生不逢时,1922年加拿大科学家班廷发现了胰岛素。胰岛素是个时代巨星,如耀眼的太阳几乎完全掩盖了二甲双胍发出的微弱光芒。几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中,他们甚至信心满满地认为:糖尿病被完全攻克了,以后的工作就是修修补补。但是随着胰岛素临床应用的全面展开,胰岛素的不良作用暴露无遗。胰岛素是一种蛋白质,必须注射才能保证生物学活性。注射时引起低血糖、疼痛、感染及体重增加等问题比较突出。人们迫切需要更多、更好的抗糖尿病药物,于是又掀起了药物研发的热潮。在这样的氛围下,双胍家族顺理成章地从幕后走到台前。上世纪中叶,二甲双胍在法国上市,苯乙双胍在美国上市,丁双胍则在德国上市。1957年,随着二甲双胍开始在临床上应用,人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。在最初的竞争中,由于降糖作用较弱,与降糖作用强大的苯乙双胍相比,二甲双胍几乎没有什么竞争力。苯乙双胍在60年代大出风头,但“人无千日好,花无百日红”,1968年,美国“大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”研究结果提示,苯乙双胍可增加乳酸酸中毒风险。对于任何药物,有效性永远让位于安全性,这样在70年代末,苯乙双胍和丁双胍几乎完全退出了市场。城门失火,殃及池鱼,本是同根生的二甲双胍难免不受牵连,被建议退市,再次陷入被冷落和误解的境地。但是,是金子总会发光的,随后陆续进行的研究发现,二甲双胍因为分子结构不同,它不会抑制乳酸的释放和氧化,导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟,是相当安全的药物。美国FDA认可二甲双胍的大量实验安全证据后,于1995年批准二甲双胍上市。

现在是循证医学时代,药物要求安全、有效,这需要大量医学证据支持。每个成功药物的背后,都有一个伟大的试验, 二甲双胍也不例外。“UKPDS研究”(英国糖尿病前瞻性研究)最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。这项研究从1977年开始到1997年结束,之后又随访了10年,时间跨度30年,不仅是医学史上耗时最长的研究,也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑,对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中,二甲双胍治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用。二甲双胍终于可以扬眉吐气了,随后好事接踵而来,再也无法阻挡它明星药物的光芒,它的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸。2002年糖尿病预防试验(DPP)证实,二甲双胍能预防糖耐量受损(IGT)向糖尿病的转化。2005年,国际糖尿病联盟(IDF)指南颁布,进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。近些年来,各大糖尿病专业学术团体不断发布指南指出:对于 2 型糖尿病,除非存在特殊禁忌,均应从开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中也应包括二甲双胍。

专家认可这种药物,但是民间对二甲双胍还有各种各样的误解,怕使用二甲双胍出现什么不可收拾的副作用。二甲双胍的主要不良反应是胃肠道症状,多出现在治疗的早期 (绝大多数发生于前 10 周)。随着治疗时间的延长,患者可以逐渐耐受或症状消失。因此专家建议二甲双胍从小剂量起始,逐渐加量,适时调整剂量,非缓释制剂分次随餐服用,可减少胃肠道反应。也有人担忧二甲双胍造成肝肾损害。研究表明二甲双胍不参与肝脏代谢,不存在肝毒性。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄,本身对肾功能没有影响,临床上,有些病人一见到蛋白尿就停用二甲双胍的做法也是没有依据的。受苯乙双胍(商品名:降糖灵)的影响,有人认为二甲双胍同它同门兄弟一样会导致乳酸酸中毒。苯乙双胍就是因为这个原因退市的,但一人有罪、株连九族的野蛮时代早已过去,目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。二甲双胍有相当高的安全性,应用人群很广泛,但是因为临床数据的缺乏,目前尚未批准10岁以下儿童,高龄老人和孕妇应用。

阿司匹林是个有百年历史的老药,最初用它来抗炎,后来发现还有防治血栓作用,最近还发现有预防结肠癌功效。同样,随着研究深入二甲双胍也有众多降糖外的功效,真可谓老树发新芽,研究证实二甲双胍有减轻胰岛素抵抗,降低胰岛素浓度作用,可以治疗多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮症等。最近又有研究发现,二甲双胍还能促进青少年的身高增加。2型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高,尽管机制不明,但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险。多项研究表明二甲双胍治疗对于子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有帮助并且还能预防恶性肿瘤发生。更鼓舞人心的是二甲双胍还能防衰老和老年痴呆。2013年发表在《cell》杂志上的一项研究显示,用二甲双胍处理的线虫寿命增加,减慢了衰老过程。而2014年的一篇文章更指出,长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者寿命,他们有可能比非糖尿病患者活的更久,而这种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。这听起来有点不可思议,但科学家现在相信,延缓人的衰老速度并让人健康活到110多岁是可能的,二甲双胍正是延缓衰老的“神药”。去年美国FDA已经批准了二甲双胍用于世界首例抗衰临床试验,试验将于今年进行。我们期待二甲双胍再给我们带来奇迹。

二甲双胍在未来能得出什么样的结果我们不知。二甲双胍走过辉煌的50多年,从开始受冷落到目前如日中天的地位,可谓命运多舛,波澜起伏,这也见证了人类征服糖尿病的曲折历程。二甲双胍同其它降糖药相比,可能是危害性最小的药物。它不会导致低血糖、体重增加和心衰,能够降低心血管病人的死亡风险,除降糖外还能带来额外的好处。二甲双胍优点这么多,但是我们应头脑清醒,对于任何疾病,我们既要遵循指南,更要符合个性化原则。而对于个体患者而言,从来没有放之四海而皆准的神药,只有是否适合自己的药。

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