2型糖尿病胰岛素使用全攻略

        在临床工作中,面对每年数以千计的糖尿病患者,我们常常需要迫切解决两类问题:一是改善血糖控制;二是尽快缓解由于血糖控制不良和其它糖尿病的合并症所带来的较为急迫的症状。虽然血糖高并不一定是糖尿病患者并发症进展的唯一因素,但改善血糖控制对缓解急迫需要解决的症状常是必不可少的步骤。但很多患者在急需改进血糖控制的同时,总会提出以下的一个或几个问题,我们在这里分别给大家说说。北京协和医院内分泌科李文慧

问题一: 到底该不该使用胰岛素?如何使用才是合理的?

       这个问题是胰岛素治疗的适应征问题,也就是什么情况下需要使用胰岛素。对于1型糖尿病,胰岛素是必不可少的维持血糖控制,防止酮症发生,甚至是维持生存必不可少的药物。但2型糖尿病自身胰岛功能还没有达到完全缺乏的程度,常常只是比实际需要的量分泌相对少一些。如果从空腹和服糖后(或进餐后)2小时胰岛素的分泌数值来看,常常并不比正常人低,甚至只高不低。这是因为在2型糖尿病的发病原因中,有相当一部分是胰岛素抵抗造成的,也就是胰岛素的作用降低,不能以一当一,只能以几当一。产生胰岛素抵抗的原因常常是体重超标或肥胖,缺乏运动,睡眠不足,饮食中油脂含量较多以及遗传因素等。

       2型糖尿病患者使用胰岛素分为紧急使用和长期使用:

       紧急使用见于血糖很高,需急迫控制血糖时,如糖尿病患者术前术后或其他需紧急控制血糖的情况,如严重的感染、结核等,而这时使用口服降糖药已无法达到良好的血糖控制或估计达到良好控制需要较长的调药时间,或有使用口服药的禁忌征的情况。

       长期使用往往是糖尿病时间较长,已经过充分的口服药治疗仍不能达到良好血糖控制的情况,或肝功能或肾功能已衰竭到无法使用口服药的程度。而在这种使用口服药已无法控制血糖的情况下,往往还需保留胰岛素增敏剂二甲双胍,有些还可以再保留胰岛素促泌剂,如果已经保留2种口服药的情况下,往往胰岛素的需要量会降到较低(如口服药仍保有较充分的剂量,胰岛素只需用到单纯使用需要量的30-50%),这无形中又节省了胰岛素的需要量。 

        前面提到2型糖尿病患者血糖高的主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能相对不足。注意这里提到的是相对不足。那么对2型糖尿病患者进行降糖治疗,应以增加体内胰岛素水平为主,还是增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗为主呢?这要分别看看两条路,哪条路走得通,哪条路走起来更顺畅,抑或是两条路都走一走?根据得病时间的不同,一般胰岛素抵抗的程度不会有太大的变化(有些人如果减轻了体重,胰岛素抵抗的程度可以有所减轻,但曾经有过高体重的人一般即使体重减下来也还是有相当程度的胰岛素抵抗的)。而胰岛分泌胰岛素的功能会每过3-5年,呈一定程度的下降趋势。

       如果我们保留二甲双胍--目前最常用的胰岛素增敏剂来改善胰岛素敏感性,这样做可以使人体的胰岛素需要量减少,从而使人体现有的胰岛素可能满足控糖的需要。有些患者单纯使用二甲双胍就可以达到良好的血糖控制,或只在血糖较高的早期与二甲双胍一起合用促胰岛素分泌剂,而随后撤掉胰岛素促泌剂,也可以维持相当长时间的良好血糖控制。而随着病程的进展,有些人最终会使用二甲双胍和促泌剂两种药。并非所有的2型糖尿病患者最终都需要使用胰岛素,终其一生,约有20-30%的患者需要使用胰岛素治疗。而这里所谓的使用,其标准用法也多是要合用二甲双胍,很多情况还有胰岛素促泌剂的合用。

问题二:  对于2型糖尿病患者,单独使用胰岛素为什么不是最佳方案?节省胰岛素的意义何在 ?

        胰岛素在降糖方面堪称第一“靠谱”药,这是指它在其它药物都无法使血糖进一步下降时,通过加用胰岛素并调整剂量,往往可以在短时间内达到降低血糖的目的。但这并不是说只靠胰岛素或长期单靠胰岛素就是一种很好的选择。胰岛素单独使用时,它的双刃剑效应十分明显。所谓双刃剑效应是指一方面是降低血糖的“神药”;另外一方面如果使用不当(如大剂量单纯使用)往往会加重水钠潴留,一定程度上使血压升高,甚至有时不得不考虑胰岛素的促增殖作用,与肿瘤的发生或复发有无相关可能。

       在血糖控制方面,单独使用胰岛素会产生所谓“水涨船高”效应。即开始使用一个剂量效果比较好,但血糖控制很难维持,有时1-2周以后就又需要加量了。这是因为:首先,2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗,用胰岛素产生好的血糖控制时即使不低血糖,也会产生明显的饥饿感,使进餐时食欲较好;其次打胰岛素后一般体重会有增加(多为腹部脂肪,包括腹内和腹外);第三,单纯使用胰岛素可能促进胰升糖素、肾上腺素分泌增加,容易在降血糖同时“树敌”。食欲好,进食可能相对较多,再加上胰岛素是同化类激素(即使人体储存能量,以备不时只需),用了体重增加,同时升糖激素的反应性增高,以上三点均会使胰岛素的需求进一步增大。最后就形成了“水涨船高”效应。另外当胰岛素剂量过大时,常常是单次注射超过16-20单位时,发生严重低血糖的可能会增大 。

       我们阐明了单独大剂量使用胰岛素不利之处,就应该知道节省胰岛素也正是针对这些问题的。如果在提高胰岛素敏感性前提下(使用二甲双胍)使用胰岛素,会减少胰岛素的需要,改善血糖的稳定性,由于胰岛素剂量的减少,往往低血糖也有所减少,而体重的问题也相应减轻。

问题三:是否从糖尿病一开始就应该或可以长期使用胰岛素

[解答] 如果刚发现时血糖不太高,用1-2种口服药就能达到良好控制的,自然没有必要使用胰岛素。如果刚发现糖尿病时,血糖比较高,一般来讲,空腹血糖超过10mmol/L,餐后2小时血糖超过15mmol/L时,至少暂时说明胰岛素的分泌功能不足是显而易见的。因此这时有三种选择:一种选择是同时用两种口服降糖药(如果没有二甲双胍和磺脲类不能用的情况,比如合并酮症酸中毒或磺胺药过敏,肾功能不全或中度以上的肝功能不全等),即二甲双胍和胰岛素促泌剂。一旦血糖经过1-2周的治疗已经下降到接近正常或已经产生过至少一次正常进餐情况下某时间的低血糖,就需要适当减少胰岛素促泌剂剂量,有时需要完全停用。但如果糖尿病发现得较晚,实际病程较长,比如实际相当于5-8年以上,往往需要一直使用两种药物。另一种选择是开始时使用胰岛素(有时为了快速起效,又没有二甲双胍的使用禁忌)同时合用二甲双胍,这样所需胰岛素剂量较少,可以更快达到理想血糖,同时因为已经加了一种口服药,就可以在血糖控制好后更快地过度到非胰岛素注射方案。

(这时不少人是在住院状态,往往希望速战速决,尽快回家)。当然第三种选择是始终保留胰岛素(多合用二甲双胍和/或胰岛素促泌剂),这时往往患者的胰岛功能可能已经较差。经过尝试停用胰岛素,发现血糖很难维持。

       总之,即使对于刚发现糖尿病的患者,仍然需要根据不同的胰岛功能,选择使用口服药物或胰岛素。胰岛功能较好时,可望直接用口服药调整用药,即便初始时血糖较高,也可考虑先用口服药,未必是无效的(很多没有用过降糖药的人对降糖药还是比较敏感的)。如果在使用口服药5-7天后血糖没有下降趋势,则要果断使用胰岛素(至少2-4周),再看看有无完全改回口服降糖药可能。一般在经过胰岛素治疗(开始有些建议强化治疗,往往指每日三次或三次以上注射胰岛素)2-4周后往往可以考虑过渡到口服药治疗,除非实际情况不允许或对口服药效果不好(注意是对充分的口服药治疗效果不好,这往往是指对较大剂量的二甲双胍加胰岛素促泌剂的组合效果不好,在临床上很多情况口服药的组合并不包含这两种药,只是一种药,有时也没加到最大剂量,甚至从未使用过二甲双胍)。  

         在这里要申明一点,有人认为,“提前打胰岛素或一开始就打胰岛素,并且是长期打胰岛素比吃口服药安全,相对较好”,这一判断是没有理论依据的,也没有任何指南支持,不必当真。

问题四:胰岛素是否用上以后就撤不掉?

[解答]胰岛素用上以后能否撤掉,取决于患者的胰岛功能,如果胰岛分泌胰岛素的功能已经比较差了,对口服药完全没有反应或反应不理想,这时只能加用胰岛素,而需要长期使用的人往往也是胰岛功能下降使然,这时要考虑胰岛功能是主要原因,使用胰岛素与否,不是胰岛素撤不掉的原因。就好像天气冷是因为季节,并不是因为温度计。后者只是表现而非本质,即使不用温度计测温度也会是低的,不打胰岛素胰岛功能变差的事实也已注定,只是表现为依赖胰岛素而已。

 问题五:已经打胰岛素了还有必要吃药吗?

  [解答]在第一问中我们已经回答了2型糖尿病患者的发病原因有胰岛素抵抗和胰岛素分泌能力相对不足。这两方面在同一个糖尿病人身上往往同时存在,只是各自程度不同而已。因此即便需要打胰岛素的人只要没有二甲双胍的禁忌症,就应在使用胰岛素的同时合用二甲双胍(这也是指南支持的),将会达到事半功倍的效果,前面也提到,这样可以较快达到良好血糖控制,胰岛素需要量较少,血糖波动也会相对较少,低血糖也较少。而这样也是同时针对两种病因进行治疗,往往效果相对较好。临床上常说“一种药加量不如两种药联用”,就是药物联合使用,针对不同病因治疗更能达到理想作用的意思。有些人还会合用胰岛素促泌剂和/或糖苷酶抑制剂,最近4-5年新一代的DPPIV酶抑制剂也是与胰岛素合用的很好选择。医生们发现,虽然有些人单独使用若干口服药效果不好,但在原有口服药方案基础上,稍加8-16单位(约相当于0.15-0.25单位/公斤体重)的基础胰岛素却能达到显著改善血糖的目的,看来胰岛素也可以是第三个“烧饼”,这时不能不吃前两个“烧饼”,也就是不用其他药,只用胰岛素并不是一种理想选择。

问题六:已经全部用成胰岛素的人如果想替换一部分胰岛素应该怎样做?

[解答]根据前面讲到的,如果没有二甲双胍不能用的情况,可以加上二甲双胍,根据所加剂量的不同,考虑减少胰岛素用量的1/4~1/3。有些人认为一旦到打胰岛素的程度,再使用口服药估计已经没有效果了。但这仍然可以用“三个烧饼”理论来解释。而绝不能认为前两个烧饼对缓解饥饿是没有效果的。临床上如果结合2-3种口服降糖药(问题五中已提及具体品种),胰岛素一定要减到0.2-0.3单位/公斤体重开始(如不足可以加量,但多不超过0.4-0.5单位/公斤体重),否则一旦合用容易发生低血糖。

问题七:到底血糖高到什么程度需要考虑打胰岛素?

[解答]前面提到,当口服药已经在品种和数量上达到合理和充分使用的情况下,仍能看到空腹或餐前血糖(并非只是早餐前,因早餐前常常是三餐前中最高值)普遍高于10mmol/L,餐后2小时血糖普遍高于15mmol/L(这里认为所谓普遍高是指50-70%情况下符合即多数情况下符合)。

问题八:用胰岛素控制血糖,其控制标准采用最严格的标准还是相对宽松的标准?

 [解答]胰岛使用时,有人认为既然打了胰岛素,就应该把血糖控制在与正常人更接近的标准,即餐前4-6mmol/L,餐后2小时6-8mmol/L--这样的标准有些过于苛刻,即便达到也会频繁发生低血糖。有人认为胰岛素就像一把裁缝剪,想怎么裁都行,剪成多细的条带都行,其实越细的条带越容易被剪断,就像达到越严格的血糖标准越容易出事一样。出的事以低血糖为代表。而低血糖在有些人有可能诱发血压急剧增高,心率显著加快,甚至可能继而促发一些心肌梗塞或脑梗塞等严重事件。 

       为了降低最后1mmol/L血糖(比如要求早餐前空腹血糖必须在7mmol/L 以下,而不是8mmol/L以下时,往往需要将胰岛素的剂量向上加0.2-0.3单位/公斤体重(人体在胰岛素完全缺乏,而胰岛素敏感度又足够的情况下,往往每天需要0.6-0.8单位/公斤体重的胰岛素)。而这样有时已挑战了一些病程较长(如10-15年以上,而用胰岛素的人往往都在这个年头)的老病人的耐受底线,这时没有发生低血糖也会看到血糖不降反升,其机制是升糖激素被刺激起来,并一直维持较高水平。这些升糖激素主要包括胰升糖素和肾上腺素,可能还有皮质醇的作用)。

       有些人看到血糖不降反升,以为胰岛素量还不够,继续加量,结果还是一样。不知不觉已将胰岛素剂量加到很大。这时人体已处于应激状态,高血压,高心率,高紧张度,情绪容易激动等是常见表现。所以当我们看到一个情绪容易激动的糖尿病患者,一方面要安慰他(她),更主要的是从他(她)的用药方面去考虑,是否血糖要求太高了,药物剂量过大了,还是进食过少了?当然这里有时也不一定见得到低血糖数值(<3.9mmol/L),多数老病人,看起来蛮正常的血糖也会使他们难受。

        因此对打胰岛素的患者应该采用相对较宽松的血糖控制标准,比如餐前7-9mmol/L,餐后2小时9-13mmol/L,HbA1c 7.5-8.5%即可(有些病程长,有心脑血管病,血压又较高的患者可能要求还要松一些)。有些人看到这儿,肯定会提出异议:为什么我这里说的跟指南要求相差很大?这样宽松的标准会不会导致并发症的进展?我在临床中观察到,所谓达标往往适合病程5-10年以内的患者。如果是10-15年以上的患者,指南的同一化标准就不适用了。主要是用了效果不见得好或“好不起”(代价大),还会带来危险。就好像矫正罗锅,不能只为矫正,不顾死活,更不能“汽车轧罗锅”的道理是一样的。而这种感觉不是在医学院学得到的,估计当时就是听了,也理解不深刻或拿捏不好尺度。

        总之,胰岛素是人们治疗糖尿病的一柄“神器”,医者和患者在血糖控制不好时必然会想到胰岛素。但任何药物都不是十全十美的。因此适时、适度、适量、联合用往往是胰岛素使用时应该注意的。同时应该采用合理的血糖控制标准,这也是精准医疗和个体化医疗的要求和具体表现。再好的药物如果使用不当都会损伤自己,走下神坛的胰岛素相信会给更多患者带来真正益处,而不是盲目使用时所表现的浮肿、血压增高、体重增加和低血糖发生增加,更不致于降了血糖,反而带来动脉粥样硬化加重和肿瘤发生增加的风险。

       可爱的胰岛素,我们在爱你的同时,也确实需要知道如何爱你才是。估计你的两个发明者Banting和Best(1921年)当时肯定不知道在2型糖尿病患者中使用胰岛素还这么有讲究。

 (注:本文观点为李文慧大夫个人观点,如有不当,欢迎批评指正。要了解最新发表文章,可搜索并关注“北京协医惠康”微信公众号。)

(全文完)

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