基础胰岛素起始和预混胰岛素起始治疗的合理选择

基础胰岛素起始和预混胰岛素起始治疗的合理选择

 Rational choice of initial treatment of basal insulin and premixed insulin

中日友好医院内分泌科(北京 100029)

杨兆军 邢小燕中日友好医院内分泌科杨兆军

摘要:2型糖尿病是一种慢性进展性疾病,随着胰岛ß细胞功能逐渐下降,绝大多数患者最终需启动胰岛素来维持糖代谢稳定。基础胰岛素起始方案和预混胰岛素起始方案均是常用的安全有效的胰岛素起始方案,但它们又各有特点。两种起始方案的降糖疗效相似或预混方案略优,预混胰岛素方案较基础胰岛素方案的低血糖风险稍高,治疗期间体重增加更明显,每日胰岛素剂量更大。因此,胰岛素起始方案的选择要结合患者的具体情况综合考虑。

当前,糖尿病在全球范围内已呈流行态势,根据IDF的最新统计,2013年全球20-79岁成年人的糖尿病患病率为8.3%,在发展中国家糖尿病的增加趋势更为显著[1]。2型糖尿病是以胰岛素抵抗伴进行性ß细胞功能破坏为特征的慢性代谢性疾病。随着胰岛ß细胞功能逐渐下降,绝大多数2型糖尿病患者最终口服降糖药失效而需启动胰岛素来维持糖代谢稳定。DCCT、UKPDS、ADVANCE等众多大型随机临床对照研究已证实严格血糖控制可以预防和延缓糖尿病微血管并发症的发生。然而在临床实践中,研究发现仅有少数糖尿病患者的HbA1c达到了指南推荐的标准,其主要原因之一是胰岛素起始时机延迟。因此各国或全球糖尿病治疗指南均指出,当2型糖尿病患者口服降糖药物单药或多种药物联合治疗不足以维持血糖目标时应起始胰岛素治疗。起始胰岛素治疗方案可选择基础胰岛素方案或预混胰岛素方案,这两种方案究竟孰优孰劣、在临床中如何选择常常是困扰糖尿病医生的一个问题。本文将从循证医学的角度对这一问题进行阐述。

1.    基础胰岛素起始治疗

常用的基础胰岛素包括长效鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)、中效胰岛素(NPH)、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素。虽然PZI作用时间可超过24小时,但其吸收不稳定、个体间和个体内吸收变异大,且有明显的吸收高峰,因此并不适合作为基础胰岛素使用,目前已基本不用。NPH一般作用时间可达12-18小时;地特胰岛素作用时间12-24小时,一般地特胰岛素剂量达到0.35~0.4U/kg时其作用可达24小时[2];甘精胰岛素注射后作用平缓,持续时间可超过24小时。德谷胰岛素是最新上市的新型长效基础胰岛素,注射后胰岛素在皮下形成多六聚体长链,从而大大延迟了其吸收时间,之后逐渐解聚为胰岛素二聚体和单体吸收入血,到达靶组织发挥作用[3]。德谷胰岛素有效作用时间超过48小时,平稳无峰,可每周3次给药[4]。

空腹高血糖的主要原因是基础肝糖产生增加,正常人基础肝糖产生平均约2.2mg/kg.min,随着空腹血糖升高,肝糖产生呈线性增加(r=0.847,p<0.001)。对血糖控制不佳的2型糖尿病患者在晚9时注射中效胰岛素,可以有效抑制糖异生,导致肝糖输出减少,患者空腹血糖从治疗前9.7mmol/l降至5.3mmol/l,全天血糖得到全面改善[5,6]。这就是基础胰岛素起始治疗的理论基础。在两种或以上的口服药治疗失效的2型糖尿病患者,无论是使用NPH或甘精胰岛素起始治疗均可使大多数患者HbA1c下降1.7%~2.4%,胰岛素平均用量为0.4~0.6U/kg[7,8,9]。安全性方面,甘精胰岛素、地特胰岛素严重低血糖和夜间低血糖发生率要显著低于NPH。随着糖尿病病程延长,患者胰岛素分泌功能越差,每日一次基础胰岛素控制血糖达标率逐渐下降,提示这时应兼顾餐后血糖的控制才能使HbA1c达标。

2. 预混胰岛素起始治疗

预混胰岛素为双时相胰岛素,每日两次注射时,其中效胰岛素部分可以覆盖24小时,短效部分及部分中效可以覆盖餐时胰岛素的需求,可以模拟出更符合生理的胰岛素药代动力学曲线,不足之处是短效和中效部分的比例固定,患者生活方式缺乏灵活性。常用的预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物,各自分别又有不同的比例(见表1)。

表1. 常用的预混胰岛素制剂及药效学

起效时间

作用高峰

持续时间

人胰岛素

预混30R

30min

1.5-2h

<24h

预混50R

30min

1.5-2h

<24h

胰岛素类似物

诺和锐30

5-15min

1-2h

<24h

诺和锐50

15min

<2h

~22h

优泌乐25/75

15min

<2h

~22h

优泌乐50

15min

0.5~1.5h

~22h

预混胰岛素还可以从每日一次起始于晚餐前注射。Garber等[10]对口服药治疗失效的100例2型糖尿病患者于晚餐前注射1次预混门冬胰岛素30 ,剂量从12U起步,根据空腹血糖调整剂量,16周后若HbA1c>6.5%,改为早晚两次注射;若16周后仍然HbA1c>6.5%,则改为每日三次注射,继续治疗16周。结果显示每日1次、2次、3次注射预混门冬胰岛素30的HbA1c<6.5%达标率分别为21%、52%和60%。最近一项来自中国的随机对照试验显示[11],在两种或三种口服降糖药治疗失效的2型糖尿病患者,加用每日1次甘精胰岛素于睡前注射或每日1次预混门冬胰岛素30于晚餐前注射治疗半年,两者HbA1c下降幅度和达标率相似,总体低血糖、夜间低血糖或严重低血糖发生率亦无显著差异。在中国另一项大样本、多中心、随机对照试验采用预混门冬胰岛素30每日2次或每日3次注射治疗半年,患者HbA1c分别较治疗前显著下降2.5%和2.8%[12],治疗结束时两组胰岛素总剂量相似,分别为0.81U/kg/日和0.87U/kg/日。

一项纳入了9项临床随机对照研究的荟萃分析显示,预混胰岛素类似物和预混人胰岛素在降低HbA1c程度并无显著差异;但与预混人胰岛素相比,预混胰岛素类似物夜间低血糖风险低50%,重度低血糖低55%[13]。

3. 两种起始方案的比较

基础胰岛素起始治疗简单,每日只需注射1次,并且只需监测空腹血糖作为调整剂量的依据,因此患者接受度和依从性较高。预混胰岛素起始治疗一般需每日2次注射,治疗过程中至少要监测空腹血糖和晚餐前血糖作为剂量调定的依据,相对较为繁琐,患者长期的依从性受到考验。但评估两种治疗的优缺点绝不局限于此,还需结合治疗方案的有效性、安全性、效价比等因素综合考虑。一项采用美国国家健康档案数据库进行的回顾性队列分析显示[14]:采用预混胰岛素类似物(优泌乐25/75)和预混人胰岛素70/30方案起始治疗与采用甘精胰岛素起始方案比,前两者较甘精胰岛素在为期18个月的治疗过程中HbA1c下降幅度更显著。目前主要有4个随机临床对照试验头对头比较了基础胰岛素起始方案和预混胰岛素/类似物起始方案的有效性、安全性和其它特点[15,16,17,18]。总体看来,两种起始方案的降糖疗效相似或预混方案略优,但预混胰岛素方案较基础胰岛素方案的低血糖风险大,治疗期间体重增加更明显,每日胰岛素剂量更大(详见表2)。

表2. 基础胰岛素方案和预混胰岛素方案的比较

研究

胰岛素方案

HbA1c降幅

HbA1c<7%< span="">达标率<!–7%

低血糖发生率(次/患者.年)

体重增加(Kg)

胰岛素剂量(U/kg/日)

INITIATE [15]

诺和锐30

2.79%

66%

3.4

5.4

0.82

甘精胰岛素

2.36%

40%

0.7

3.5

0.55

LAPTOP [16]

人胰岛素30R

1.31%

39.0%

9.87

2.1

64.5#

甘精胰岛素

1.64%

49.4%

4.07

1.4

28.2#

4-T [17]

诺和锐30

1.3%

49.4%

3.0

5.7

相似*

地特胰岛素

1.2%

63

1.7

3.6

相似*

DURABLE [18]

优泌乐25/75

1.8%

47.5%

28.0

3.6

0.47

甘精胰岛素

1.7%

40.3%

23.1

2.5

0.40

注:#:胰岛素剂量单位为“U/天”;*:原文未给出胰岛素剂量的具体数值。

4. 如何选择胰岛素起始方案

各国糖尿病治疗指南均对2型糖尿病口服药不达标后的胰岛素起始方案有较为具体的知道建议,美国糖尿病学会(ADA)、美国临床内分泌学会(AACE)和欧洲糖尿病研究会(EASD)均推荐首选基础胰岛素方案,国际糖尿病联盟和中华医学会糖尿病学分会(2013年)推荐基础胰岛素或预混胰岛素方案均可作为起始治疗方案。不同国家或地区治疗指南的差异可能源于糖尿病发病特点的不同,一般研究认为华人胰岛β细胞功能衰退更显著、多数患者表现为餐后高血糖,而肥胖程度较西方人群低,因此中国糖尿病指南更加强调了对餐时胰岛素的补充。在实际临床工作中究竟如何选择胰岛起始方案还要针对患者具体情况综合考虑,如患者年龄、预期寿命、HbA1c基线水平、胰岛功能状况、肥胖程度、是否易发生低血糖、经济状况、依从性等。参照2015年AACE最新共识[19],结合我们的临床经验总结了临床起始胰岛素方案选择的参考原则如下表(见表3)。

表3. 胰岛素起始方案选择参考原则。

考虑因素

基础起始

预混起始

有效性

1.HbA1c<9%[19]<!–9%

2.尚存在一定胰岛功能;

3.老年人、并发症严重等

不需强化降糖者。

1.HbA1c>9%;

2.病史长、胰岛功能差;

3.需强化达标者。

安全性

1.易发生低血糖者;

2.明显肥胖者。

1.无严重低血糖风险;

2.肥胖程度不重者。

方便性

1. 1次注射,方便易行;

2. 剂量调整简单;

3. 血糖监测简单;

1. 剂量调整相对复杂;

2. 血糖监测更频繁。

经济性

长效类似物相对较贵

相对便宜

采用基础胰岛素方案起始时,一般继续使用原口服降糖药物,于晚睡前注射一次NPH或甘精胰岛素或地特胰岛素,初始剂量为0.2U/kg/天,每周监测3天空腹血糖。每次调整1~4U直至空腹血糖达标。若治疗过程中出现低血糖则可根据低血糖程度适量下调基础胰岛素剂量2~4U,或全日剂量的10%~20%[19]。一般基础胰岛素的全日优化剂量可达0.4U/kg~0.6U/kg[8,9,15,18,19],2015年AACE指南建议当全日基础胰岛素剂量超过0.5U/kg后,可加餐时胰岛素或转换为预混胰岛素每日两次注射治疗。

预混胰岛素每日1次注射起始,同基础胰岛素一样保留原口服降糖药,预混胰岛素初始剂量为0.1~0.2U/kg[11],于晚餐前注射,根据每周3次的空腹血糖水平每次调整胰岛素剂量直至空腹血糖达标。一般总剂量约为0.3~0.4U/kg[10,12]。

预混胰岛素每日2次起始时,停用胰岛素促泌剂,若果没有禁忌证,二甲双胍可以继续使用,初始预混胰岛素剂量为0.4U/kg/天,以1:1比例分配于早餐和晚餐前,根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整晚餐前和早餐前胰岛素剂量,直至餐前血糖达标[10,12,15]。预混胰岛素每日2次注射方案的全日优化剂量可达0.8U/kg[12,15,16]。

小结:2型糖尿病患者经充分的口服降糖药物治疗,HbA1c仍不达标应尽早起始胰岛素治疗。基础胰岛素起始或预混胰岛素起始均是安全有效的胰岛素起始治疗方案,长效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物起始较NPH、预混人胰岛素更有效、安全。胰岛素起始方案选择和剂量调整应体现“以病人为中心”的原则,综合考虑。

参考文献

1. IDF diabetes atlas. Sixth edition. www.idf.org/diabetesatlas.

2 Francesca P, Geremia B, Carmine G.F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of basal insulins. Diabetes Technol Ther. 2011;13(S1):S15-S24.

3 Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res. 2012;29(8):2104-2114.

4 Heise T, Nosek L, Bøttcher SG, Hastrup H, Haahr H. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 944–950.

5 Yki-Järvinen H, Helve E, Sane T, Nurjhan N, Taskinen MR. Insulin inhibition of overnight glucose production and gluconeogenesis from lactate in NIDDM. Am J Physiol. 1989;256:E732-9. 

6 Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988;318(19):1231-9

7 Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen M, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia. 2006;49(3):442-51.

8 Bretzel RG, Nuber U, Landgraf W, et al. Once-daily basal insulin glargine versus thrice-daily prandial insulin lispro in people with type 2 diabetes on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9618):1073-84.

9 Gerstein HC, Yale JF, Harris SB, et al. A randomized trial of adding insulin glargine vs. avoidance of insulin in people with Type 2 diabetes on either no oral glucose-lowering agents or submaximal doses of metformin and/or sulphonylureas. The Canadian INSIGHT (Implementing New Strategies with Insulin Glargine for Hyperglycaemia Treatment) Study. Diabet Med. 2006 ;23(7):736-42.

10 Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab. 2006 ;8(1):58-66.

11 Yang W, Xu X, Liu X, et al.Treat-to-target comparison between once daily biphasic insulin aspart 30 and insulin glargine in Chinese and Japanese insulin-naïve subjects with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1599-608.

12 Yang W, Ji Q, Zhu D, et al. Biphasic insulin aspart 30 three times daily is more effective than a twice-daily regimen, without increasing hypoglycemia, in Chinese subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on oral antidiabetes drugs. Diabetes Care. 2008; 31(5):852-6

13 Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, et al. Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Clin Ther. 2009;31(8):1641-51.

14 Peter S, Ruoping W, Scott J. The effectiveness of insulin intiation regimens in patients with type 2 diabetes mellitus: a large national medical records review study comparing a basal insulin analogue to premixed insulin. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(12):3017-3023.

15 Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005;28:260–265. 

16 Janka HU, Plewe G, Riddle MC, et al. Comparison of basal insulin added to oral agents versus twice-daily premixed insulin as initial insulin therapy for type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:254–259. 

17 Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736–1747. 

18 Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. DURAbility of basal versus lispro mix 75/25 insulin efficacy(DURABLE) trial 24-week results: safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1007–1013.

19 Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Aace/Ace comprehensive diabetes management algorithm 2015. Endocr Pract. 2015 Apr;21(4):438-47.

未经允许不得转载:中国糖尿病网 » 基础胰岛素起始和预混胰岛素起始治疗的合理选择

相关文章

  • HbA1c7%~8%的2型糖尿病人应早采用胰岛素治疗
    TULIP研究表明:HbA1c7%~8%的2型糖尿病患者应早期起始甘精胰岛素治疗。尽管美国糖尿病学会(ADA)/欧洲糖尿病研究学会(EASD)共识推荐,当2型糖尿病患者HbA1c>7%时,如生 […]
  • 糖尿病知识普及20问(逐步完善中。。。)
    糖尿病发病率高,危害大。我发现很多糖尿病患者(包括一些对自身健康很关注的患者)对糖尿病的认识或多或少存在误区。在这里,我希望借助通俗易懂的问答形式,给大家讲解糖尿病患者应该掌握的基本知识。深圳市第六 […]
  • 吸烟与糖尿病
    烟草有害健康是公认的观念,吸烟已被证明是心脑血管、呼吸系统疾病及恶性肿瘤的主要危险因子,有“慢性杀手”之称。早在上世纪70年代,就有学者致力于研究吸烟与糖尿病及其并发症发生之间的关系,但迄今为止,尚 […]
  • 发现得了糖尿病该怎么办
    患者发现糖尿病的情况不太一样,有体检无意中发现的,有得其它病验血时发现的,有因乏力、出汗等没有特征的症状看病时被发现的,有因为糖尿病并发症比如眼病、肾病、神经病变等发现的。而真正因为口渴、饮水多、多 […]
  • 血糖监测频率
    不同糖尿病患者血糖监测频率不同 血糖监测频率取决于多种因素,包括治疗的类型、血糖控制的程度、短期内治疗是否需要调整,是否有其他突发疾病或特殊情形,如妊娠、手术等,因此每个患者的血糖监测频率要个体化, […]
  • 2010年指南解读
    2型糖尿病胰岛素起始治疗--中国2型糖尿病防治指南(2010年版)解读北京301医院内分泌科杨国庆 根据2008年中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes […]

评论 0

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址