2型糖尿病核心治疗药物

“对双胍类化合物降糖效果的研究,为今后发现更多其他口服降糖药奠定了基础”——1927年乔斯林(Joslin)对双胍类药物的预言如今变为现实,二甲双胍已成为2型糖尿病的一线治疗药物,世界上绝大多数的糖尿病治疗指南都将其列为首选用药。二甲双胍不仅被认为是降糖药,而且具有潜在的心血管保护作用,预防和延缓2型糖尿病进展的作用也备受关注。在新药的研发过程中,二甲双胍也常被视为基线药物,用于评价新药的疗效。

二甲双胍的历史

20世纪20年代,法国科学家发现了一种植物的活性成分——山羊豆素,这是一种胍类生物碱,之后多种胍类衍生物被相继合成。双胍类作为治疗糖尿病的药物在20世纪50年代后期推出,主要为苯乙双胍和二甲双胍。1957年二甲双胍在法国正式上市,尽管此前胰岛素已被应用30余年,磺脲类药物也在稍早上市并被较为广泛地使用,但由于双胍类药物良好的治疗作用,其销量不断增长。

其后不久,与双胍类药物治疗相关的乳酸酸中毒开始受到关注,1968年,美国大学糖尿病研究(UGDP)报告苯乙双胍增加心血管疾病的病死率,双胍类药物的使用受挫。20世纪70年代,苯乙双胍先后从美国和欧洲市场退出,虽然二甲双胍很少导致乳酸酸中毒,并仍继续被使用,但也受到严重影响,英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结束时,患者的二甲双胍使用率均仅为10%。

美国直到1995年才批准二甲双胍上市。1998年,UKPDS结果证实,二甲双胍不仅是唯一可降低大血管并发症的降糖药,还能降低糖尿病并发症发生率及患者的病死率,由此拉开二甲双胍走向一线药物的序幕。

随后,二甲双胍相关研究不断开展和深入。2002年,糖尿病预防计划(DPP)证实,二甲双胍能预防糖耐量受损向糖尿病的转化。2005年,国际糖尿病联盟(IDF)指南进一步明确,二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基础。

从2006年至2009年的美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会(ADA/EASD)共识始终建议,新确诊的2型糖尿病患者应当在进行生活方式干预的同时应用二甲双胍,并且贯穿治疗全程。至此,二甲双胍完成了从化学成分到一线治疗药物的演变。

二甲双胍的作用机制

二甲双胍主要的降血糖机制是改善肝脏和肌肉的胰岛素抵抗,对脂肪组织也有一定作用。在肝脏,二甲双胍主要减少肝糖元输出,还可抑制肝糖元异生和分解,从而降低空腹血糖、空腹胰岛素水平。二甲双胍还可促进肌细胞葡萄糖无氧酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取,抑制脂肪分解,降低游离脂肪酸水平,从而增强组织对胰岛素的敏感性。

分子水平的研究提示,二甲双胍可抑制线粒体呼吸链,增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性,激活单磷酸腺苷(AMP)蛋白激酶等,增加细胞膜流动性。

另有研究表明,二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)的分泌,GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,促进肝糖原合成和降低肝糖输出,改善β细胞功能,缓解高胰岛素血症。二甲双胍还可抑制GLP-1降解酶——二肽基肽酶4(DPP-4)的活性,延长GLP-1的作用时间。

二甲双胍的抗高血糖效果

多项研究均证实了二甲双胍在2型糖尿病患者中的降糖效果,并且其作用贯穿于治疗全程。系统综述和随机对照研究表明,与安慰剂相比,二甲双胍可降低HbA1c 1%~2%。1995年的美国注册临床研究显示,二甲双胍控制高血糖存在剂量效应,与其他药物的联合治疗研究也显示,与任一其他降糖药联合应用,均可增加降糖疗效,这为其成为2型糖尿病的首要治疗药物奠定了坚实的基础。

二甲双胍对并发症的影响

有充分的证据表明,二甲双胍可降低2型糖尿病患者心血管并发症,这也正是其有效降糖作用外最大的优势所在。

里程碑研究UKPDS首次展现了二甲双胍的心血管保护作用。该项研究对于1704例超重或肥胖患者,除按照饮食治疗组、磺脲类药物或胰岛素强化治疗组进行随机治疗外,还有342例患者被随机分配使用二甲双胍治疗。结果发现,二甲双胍与磺脲类药物及胰岛素治疗的降糖效力相当,但接受二甲双胍强化治疗的患者糖尿病相关死亡率降低了42%(P=0.017),全因死亡率风险降低35%(P=0.011),任何糖尿病相关终点事件危险降低32%(P=0.0023),心肌梗死风险更降低了39%(P=0.01),由此证实了二甲双胍具有血糖控制之外的心血管保护作用。而磺脲类和胰岛素强化治疗与单纯饮食治疗组比则无显著差异。

UKPDS的10年随访研究又证实,二甲双胍治疗显示出的心血管保护作用具有后续效应。在二甲双胍组,任何与糖尿病相关的终点事件减少21%(P=0.01),心肌梗死发生率降低33%(P=0.005),全因死亡率降低27%(P=0.002)。

曲尼司特预防再狭窄及其转归(PRESTO)试验是一项在11484例经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者中进行的研究。对该试验的回顾性研究分析了2772例糖尿病患者,根据患者接受的糖尿病治疗方案进行分层,最终包括了二甲双胍治疗者887例、非增敏剂类治疗者1110例和未进行药物治疗者663例,随访9个月时的终点结果显示,二甲双胍能显著减少所有临床事件(校正后风险降低28%,P=0.005)、心肌梗死(校正后风险降低69%,P=0.002)以及全因死亡率(校正风险后降低61%,P=0.007)。多变量校正对各种观察指标的OR值几乎没有影响,提示二甲双胍对于该研究的临床终点事件有独立影响。

此外,HOME研究表明,二甲双胍联合强化胰岛素治疗可在不增加低血糖发生和体重的前提下全面控制血糖,同时改善血脂谱和内皮功能。2007年的数据显示二甲双胍联合胰岛素可使大血管并发症风险进一步降低39%,表明对于已进入胰岛素治疗阶段的长病程2型糖尿病患者,二甲双胍仍为有重要价值的基础用药。

2008年的一项荟萃分析共纳入40项随机对照研究,分析显示,二甲双胍与其他口服降糖药和安慰剂相比可降低26%的心血管死亡风险,再次证实了二甲双胍的心血管保护作用。

乳酸酸中毒和二甲双胍

二甲双胍引起乳酸酸中毒发生率很低。一项系统综述报告,二甲双胍相关乳酸酸中毒的估计发生率为3/10万人年,作者指出,二甲双胍相关的乳酸酸中毒死亡率与磺脲类相关的低血糖死亡率相当。多数但不是全部二甲双胍相关的乳酸酸中毒发生于有危险因素的患者(肾功能受损、肝功能受损、严重心血管疾病或严重的全身性疾病)。

另一项荟萃分析包括了194项前瞻性研究,二甲双胍治疗在观察期间没有发生一例致死或非致死性乳酸酸中毒事件。而且,令人惊异的是,其中44%患者有肾功能不全,96%存在一种或其他二甲双胍使用禁忌证,但是患者并没有出现代谢性酸中毒。

1995年,一项二甲双胍对乳酸代谢影响的研究表明,与苯乙双胍不同,二甲双胍不抑制乳酸在体内降解为二氧化碳进而排出体外的过程,故极少引起乳酸酸中毒。

二甲双胍在指南中的地位

糖尿病治疗指南是以大量循证医学证据为基础制定的可指导临床实践的基础治疗方案。二甲双胍在临床已应用了50年,1998年的UKPDS发现,二甲双胍治疗超重及肥胖患者可有效降糖,且具有心血管保护作用,多个国家的指南自此开始确认二甲双胍为2型糖尿病治疗的一线用药核心地位。

1999年,IDF全球指南推荐其为超重及肥胖患者的首选用药。2002年,英国国家临床技术研究所(NICE)的临床指南推荐,除超重肥胖患者外,正常体重患者也可选择二甲双胍作为一线用药。2005年,IDF全球2型糖尿病指南推荐,除非有肾损伤证据或风险,否则2型糖尿病患者应开始就使用二甲双胍治疗,且联合治疗方案中都应包括二甲双胍。同年 IDF西太平洋区2型糖尿病指南也推荐二甲双胍在正常体重患者中是首选药物之一。2008年,ADA/EASD最新2型糖尿病治疗专家共识推荐,2型糖尿病一经诊断,就应采用生活方式干预加二甲双胍治疗,并且在糖尿病治疗路径中,二甲双胍贯穿治疗始终。

参照其他指南,2007年,我国正式颁布了最新《中国2型糖尿病防治指南》,强调二甲双胍与生活方式干预同时进行,二甲双胍是超重及肥胖的2型糖尿病患者的唯一一线药物,正常体重患者的一线药物之一。

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