二甲双胍延长糖尿病患者寿命

如何延长2型糖尿病患者的预期寿命?今年欧洲糖尿病研究学会(EASD)的一场讨论会引发了众多关注。约30年前就已明确,二甲双胍具有良好的抗高血糖作用,而且不伴有低血糖,可以增加胰岛素敏感性但不增加体重,可调节血脂但无脂毒性。目前认为,二甲双胍不仅可改善糖尿病患者的血糖控制,对患者的长期预后也有益处。在严格观察禁忌证的情况下,不用担心乳酸酸中毒的危险。美国糖尿病学会(ADA)/EASD最新共识建议,二甲双胍应与生活方式干预一同作为2型糖尿病患者的唯一初始一线治疗药物。

应致力于2型糖尿病患者长期无并发症生活

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所 拉尔斯·瑞登(Lars Ryden)

调查显示,目前全球有超过2.3亿糖尿病患者,每10秒就有1人死于糖尿病,糖尿病给人类健康带来极大危害。糖尿病人群最大死因是心血管并发症,糖尿病也是心血管病死亡危险因素之一。大型流行病学调查如中国心脏调查(CHS)、欧洲心脏调查(EHS)显示,在中国和欧洲冠心病患者糖代谢异常(包括糖尿病和糖尿病前期)患病率约达80%和71%。高血糖状态将加重冠心病患者的不良预后。

多重危险因素干预可以有效改善患者转归。糖尿病患者有非常高的心血管事件危险,因而降压、降糖、降脂等积极的治疗可以产生更显著的益处。然而,EHS随访显示,新诊断的糖尿病患者未接受降糖药物治疗者达83%。急性心肌梗死糖尿病患者胰岛素和葡萄糖输注研究(DIGAMI)2表明,患者2年的总死亡率达21.3%。面对糖尿病控制的严峻现状,联合国呼吁各国行动起来,改善糖尿病的防治,努力使患者无并发症长期生存。

近期糖尿病临床干预研究的启示

瑞士日内瓦大学医院 雅克·菲利普(Jacques Philippe)

雷(Ray KK)等对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT和ACCORD研究的荟萃分析显示,上述研究中的强化治疗组糖化血红蛋白(HbA1c)水平较标准治疗组降低0.9%,非致死性心肌梗死发生率显著降低17%,冠心病事件减少15%。另一项在《糖尿病学》(Diabetologia)杂志发表的荟萃分析也显示,与标准治疗相比,更强化的血糖控制措施使糖尿病患者主要心血管事件减少9%,主要归因于心肌梗死危险降低15%。不过,强化治疗有时也伴随严重低血糖危险的升高,低血糖危险也与患者的心血管死亡危险显著相关。因此,选择安全的强化治疗方案非常重要。

HbA1c水平与心肌梗死等大血管终点事件显著相关,糖尿病病程及血糖水平是影响患者转归的两大危险因素。对UKPDS 10年结果的分析表明,强化治疗组较常规治疗组减少了23%的血糖暴露量(HbA1c-年,图1)。而UKPDS 25年的结果显示,二甲双胍强化治疗组较常规治疗组使糖尿病相关死亡和心肌梗死事件显著减少。

为了预防心血管事件和降低死亡率,在确诊时就应开始强化治疗,同时也须对其他心血管危险因素进行干预,良好的血糖控制可减少远期心血管事件。另外,药物的选择非常重要,需要考虑不良反应(包括体重和低血糖)和药物的直接及间接心血管作用。

二甲双胍用于心血管事件一级预防和二级预防

英国伯明翰阿斯顿大学 克利福德·贝利(Clifford J Bailey)

独立的心血管保护机制

早期研究表明,二甲双胍对动脉壁脂质成分沉积有抑制作用,还可抑制糖尿病患者血清培养的人动脉平滑肌细胞增殖,降低糖基化终末产物培养的人脐静脉内皮细胞分泌的黏附分子水平。糖尿病外周血管病变患者使用二甲双胍治疗6个月,缺血后外周组织的血流显著增加。二甲双胍治疗有心脏X综合征的非糖尿病患者,可较安慰剂组显著增加乙酰胆碱介导的皮肤微血管灌注。此外,二甲双胍还有抑制血小板凝集、改善血流动力学、促纤溶、降低纤维蛋白溶酶原活化抑制剂第1型(PAI-1)活性等作用,从而降低患者血栓危险。

研究证实,二甲双胍独立于降糖机制外的代谢益处是其具有大血管、微血管、心肌代谢和抗栓等心血管保护作用的原因。对于代谢综合征的各种成分如胰岛素抵抗、高胰岛素血症、腹型肥胖、IGT或2型糖尿病、血脂异常、血压升高、促凝状态、动脉粥样硬化等,除血压外,二甲双胍治疗均有显著益处。

临床心血管保护研究证据

对于心血管疾病的一级预防,UKPDS研究提供了明确的证据。在超重的2型糖尿病患者中,二甲双胍治疗组在同样的血糖控制水平,心肌梗死事件显著少于常规治疗组和其他强化治疗组。这种差异随着时间的推移逐渐加大,曲线逐渐与其他强化治疗组分离。对40项大型口服降糖药心血管病一级预防研究分析表明,二甲双胍显著降低患者心血管发病率、死亡率及全因死亡率。对英国THIN数据库包括63579例糖尿病患者的一项回顾性队列分析表明,对于任何严重心血管事件终点,无论是新发2型糖尿病还是所有糖尿病,均显示使用二甲双胍治疗有益。

多项研究表明,二甲双胍可显著降低心梗后患者的再梗发生率。利用美国医疗数据库对抗糖尿病药物的回顾性队列研究表明,二甲双胍治疗使患者出院后1年随访的死亡率和因心力衰竭再入院率危险显著降低13%和8%。另有荟萃分析也表明,二甲双胍较其他抗糖尿病药物使心梗后患者全因再入院率显著降低15%。因此,对于心血管病的二级预防,二甲双胍也有益,但由于二甲双胍在体内过量蓄积有可能促进厌氧菌代谢,须排除处于低氧血症状态的患者。

二甲双胍延长患者预期寿命,不仅是口头承诺

英国牛津糖尿病、内分泌和代谢中心 鲁里·霍尔曼(Rury Holman)

在UKPDS研究中,与仅进行饮食控制的常规血糖控制组相比,二甲双胍强化治疗组HbA1c显著降低,糖尿病相关终点减少32%、糖尿病相关死亡减少42%,全因死亡减少36%。对UKPDS研究的二级分析表明,在达到同等血糖控制水平下,二甲双胍对任何糖尿病相关终点、全因死亡和卒中的改善优于氯磺丙脲、格列本脲或胰岛素,在4种药物中,二甲双胍组的任何低血糖发生率最低,与常规饮食控制组相似,体重也不增加。平均随访10年的UKPDS后续研究表明,二甲双胍强化治疗组的所有糖尿病相关终点发生率仍较常规血糖控制组显著降低21%,心肌梗死危险显著降低33%。早期的二甲双胍治疗对患者的益处有延续作用。

2006年,在5730例2型糖尿病患者中的研究也表明,二甲双胍治疗组患者的5年生存率达81%,显著高于磺脲类组的68%,再次证实了UKPDS研究中二甲双胍的益处。

近来,糖尿病药物治疗与肿瘤的相关性备受关注。1994-2003年英国苏格兰泰赛德区的观察性研究显示,与非二甲双胍组相比,二甲双胍可降低肿瘤危险37%。2009年,一项回顾性队列研究分析了英国常规实践中的62809例2型糖尿病患者,结果表明,二甲双胍单药治疗组的所有肿瘤无瘤生存期较磺脲类单药治疗和胰岛素治疗组显著延长。美国一项基于医院的病例对照研究表明,在各种糖尿病治疗组中,仅二甲双胍组的胰腺癌风险比显著降低62%。

由于二甲双胍明确的益处和安全性,今年最新发布的ADA/EASD共识推荐:患者一经诊断就应采用生活方式改善和二甲双胍作为首选治疗,同时二甲双胍全程使用,这是经过充分循证医学验证的治疗方案。

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