2型糖尿病的现代胰岛素治疗

考虑到2型糖尿病的流行以及血糖控制情况,需要胰岛素治疗以实现血糖控制的患者数目正在快速增长,因此有必要制定简便经济的治疗策略,以便于胰岛素治疗的开展。有关胰岛素治疗方案的选择,既往的荟萃分析以及综述包括最近收录到Cochrane 系统回顾数据库的资料均推荐,“口服药物加用每天1次基础胰岛素注射”作为开始胰岛素治疗的选择方案。有关基础胰岛素的选择,与中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)相比,胰岛素类似物——甘精胰岛素的时间-效应曲线更平稳,作用时间也更长。使用口服降糖药物加用甘精胰岛素可降低低血糖发生率,减少血糖波动,并且便于开始胰岛素治疗。

2型糖尿病胰岛素治疗方案选择的全面回顾

关于2型糖尿病胰岛素治疗,我们考虑的首要问题是,究竟采用胰岛素联合治疗还是单用胰岛素,单用胰岛素指预混胰岛素或基础/餐前或其他胰岛素治疗方案。既往的荟萃分析、综述以及最近收录到Cochrane 数据库的一项系统回顾,都着重于这一方面研究。该项回顾共纳入20项研究共计1811例患者(糖尿病平均病程10年,平均年龄60岁),平均研究时间为10个月。

在Cochrane回顾中,与单用胰岛素[NPH胰岛素每天注射1次]相比,胰岛素联合口服降糖药物(OHA),对血糖控制有显著优势。更为重要的是,使用OHA联合睡前NPH的治疗方案与单用胰岛素(每天注射两次或每天多次注射)对血糖的控制效果相当,说明与单次注射基础胰岛素联合口服药物相比,采用多次胰岛素注射并不能获得更好的血糖控制效果。与单用胰岛素相比,采用胰岛素-OHA联合治疗可使每天胰岛素总需求量相对减少43%。另外与单用胰岛素相比,采用二甲双胍联合睡前NPH治疗引起的体重增加也显著减少。因此作者认为,睡前NPH胰岛素联合口服降糖药物治疗与单用胰岛素对血糖的控制效果相当,如果采用二甲双胍,则体重增加较少。

与单用胰岛素相比,胰岛素联合治疗的优越性或至少非劣效性的原因还不确定,很可能是因为与皮下注射胰岛素相比,磺脲类刺激内源性胰岛素分泌,控制肝脏葡萄糖的产生更符合生理模式。体重增加较少则与胰岛素注射应用较少有关,二甲双胍可能也起了一定作用。肥胖的胰岛素抵抗患者需要更大剂量的胰岛素会推迟所注射胰岛素的起效时间,导致非生理性餐后胰岛素分泌,因此短效或速效胰岛素类似物在肥胖的个体无法形成所需要的餐后胰岛素。其他相关因素还包括,当采用简单的基础胰岛素联合治疗方案时,血糖监测(空腹血糖)以及剂量调整(只需要调节1次注射剂量)更便捷。

选择基础胰岛素:NPH还是甘精胰岛素

至于基础胰岛素的选择,常用的NPH对于1天应用1次胰岛素模式来说并不理想,因为它在皮下注射4~8小时内出现活性高峰,作用持续时间短暂(15~18小时),即便是2型糖尿病患者长期胰岛素治疗期间也是如此。甘精胰岛素是一种长效人胰岛素类似物,两个精氨酸添加到B链的31位点和32位点,A链21位点的门冬氨酸被甘氨酸所替代。这些变化导致分子等电点从pH5.4变为6.7 ,使得甘精胰岛素在生理性pH值环境下与人体自然胰岛素相比溶解度降低。甘精胰岛素在瓶装酸性环境中是可溶的(单体),不含异质蛋白,表明不需再混匀。皮下注射后,甘精胰岛素在皮下形成六聚体,在靠近等电点情况下发生沉淀,同添加锌元素促进六聚体形成一样,这可延长甘精胰岛素作用时间。与NPH胰岛素相比,甘精胰岛素六聚体缓慢分解入血可产生平稳的血清游离胰岛素水平。甘精胰岛素作用持续时间同样也比NPH胰岛素长。在长期治疗情况下,血清游离胰岛素浓度可保持稳定。这些特性使得与NPH胰岛素相比,甘精胰岛素在理论上可减少夜间低血糖事件以及血糖水平的每天变化,延长胰岛素作用。

对甘精胰岛素以及NPH胰岛素联合治疗进行比较的相关研究进行总结,这些研究没有一项的设计目的是为了证实甘精胰岛素与NPH相比在血糖控制方面的优越性。在这些研究中血糖控制目标都是相似的,从根本上来说,所实现的血糖平均控制水平也是接近的。但是,正如在急性药代动力学研究中这两种胰岛素在时间-作用特性方面的差异所预示的,这些研究均一致表明,甘精胰岛素引起的低血糖发生率低于NPH。此外,在睡前注射的情况下,采用甘精胰岛素者晚餐后血糖水平要比采用NPH胰岛素者低。

能否实现血糖控制达标

通过总结研究结束时血糖控制水平排在“前15位”的研究发现,绝大多数研究采用联合治疗。成功控制血糖达标的原因有多种:

● 早期使用胰岛素:在所有研究中规模最大、持续时间最长的是Wright等进行的研究,包括了UKPDS的18个中心,新近诊断的2型糖尿病患者一旦空腹血浆葡萄糖超过6 mmol/L就随机接受胰岛素治疗;

● 快速增加胰岛素剂量:在FINFAT研究中,教育患者自我调节胰岛素剂量,这样一来血糖控制的目标要比传统方法更快实现;

● 积极增加胰岛素剂量:在治疗达标研究中,胰岛素剂量不是由患者调节的,但根据强制调整时间表每周调整一次剂量,目标是空腹血浆葡萄糖低于100 mg/dl(5.6 mmo/L),除非出现低血糖。要达到HbA1c低于7%的控制目标所需要的平均胰岛素剂量(在2种口服药物最大剂量基础上加用)分别为47U/d和42U/d。

因此,这些研究提示,早期开始,快速、积极上调胰岛素剂量是血糖控制达标的关键。

胰岛素起始和剂量调节

根据我们的经验,要求患者在空腹血浆葡萄糖测定结果基础上,采用简单的方案增加胰岛素剂量,是实现剂量滴定的最佳方案。表1所示为既往从未用过胰岛素的患者开始胰岛素治疗计划的范例。另外需要不断提醒患者增加胰岛素剂量,可以通过电话进行,而不需要患者去治疗中心,也可以采用电子传输空腹葡萄糖测定结果,以推动患者与治疗中心之间的交流。

有关胰岛素治疗经常被提及的问题

胰岛素治疗期间的体重变化是经常被提及的问题。血糖控制不佳可通过两种主要机制增加能量消耗:通过葡萄糖尿或通过维持肝脏过度产生葡萄糖需要额外消耗的能量。后者与高血糖的程度直接相关。一旦血糖水平超过了肾糖阈,那么尿中丢失的热卡数量就与高血糖成比例。胰岛素通过成功抑制葡萄糖生成,消除了尿糖以及过度产生葡萄糖的额外能量消耗,使体重增加,但是这一作用可与由于非脂肪组织增加(每公斤体重含1/3非脂肪组织和2/3脂肪组织)所致的能量消耗增加相抵消。抑制肝脏葡萄糖产生而导致的能量消耗降低,在数量上与去脂体重增加而导致的能量消耗增加相当。因此,假定膳食摄入和体力活动保持恒定,那么影响体重增加的关键因素是葡萄糖尿的减少。

在这种情况下,用尿中排泄出的热卡数量来计算可得出,HbA1c每降低1%,体重可增加2 kg。这一结论具有临床意义。首先,在开始胰岛素治疗时可预测,由于血糖控制的改善体重可能增加多少。这同时也提示避免体重增加的唯一途径是,在葡萄糖尿出现之前,即早期开始胰岛素治疗。其次,如果所观察到的体重增加偏离预测值,有可能存在其他因素。表2列出了目前已知在胰岛素治疗期间改善血糖后可影响体重增加的因素,众所周知,其中的主要因素——血糖控制改善,并非专指胰岛素。之所以认为胰岛素治疗是导致体重增加的原因可能是由于,胰岛素是所有抗高血糖治疗中最有效的。典型的口服药物可使HbA1c降低1.5%,这意味着通常看不到明显的体重变化。

结论

尽管2型糖尿病的病理生理与1型糖尿病有显著不同,但2型糖尿病的胰岛素治疗最近开始效仿1型糖尿病的治疗原则。大量研究均都明确表明,胰岛素联合治疗(通常为单次注射基础胰岛素联合磺脲类或二甲双胍)可产生较好的血糖控制效果,并且开始治疗方便。但是,要成功实现这样的治疗方案,关键取决于积极调节基础胰岛素剂量,以达到理想的空腹血糖目标。

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