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胰岛素注射剂市场萎靡 寻找口服胰岛素

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6年前,诺和诺德首席执行官索文森(LarsSoerensen)启动了“寻找胰岛素药丸”的工作。

现年66岁的法国人杰基·沙林(JackieChaline)每天都需要注射胰岛素维持生命。16年前被诊断出患有糖尿病后,在过去7年中,沙林使用了大约9000支胰岛素注射剂。“如果服药方式从注射变为口服,我就能彻底解放了。”沙林说。

预计销售峰值

就患者的适应性而言,口服给药与注射给药存在巨大差异。全球最大的胰岛素生产商诺和诺德正试图让沙林,以及数百万像她一样的糖尿病患者的愿望成真。近年来,诺和诺德与其他制药公司竞相开发“重磅炸弹”级口服胰岛素。为此,该公司至少花费了20亿美元,旨在令药物能避开人体自身的防御机制,并补充血液中的胰岛素。

诺和诺德首席科学官麦德斯·汤西嘉·汤姆森(MadsKrogsgaardThomsen)表示,5年前,研发口服胰岛素成功的赔率为100万∶1,“而现在,我们越来越近50∶50了。”

分析师表示,如果诺和诺德的口服胰岛素研发成功,预计销售峰值将达50亿~100亿美元,并将长期成为全球畅销药物。

诺和诺德表示,口服胰岛素药物的临床研究进展顺利。本月初,该公司开展了一项新的临床研究。目前,糖尿病患者必须注射胰岛素,以防止血糖在血液中堆积。一个成功的口服胰岛素必须足够“强大”,在消化道中抵挡得住胃酸的袭击,并顺利经过肠壁进入肝脏。

汤姆森认为,口服胰岛素要做到上述这些关键点相当困难,“诺和诺德要么努力完成,要么放弃。”

革命性改变

糖尿病是因为人体缺乏将血糖转化成为能量的胰岛素引起的。国际糖尿病联合会估计,全球大约有3.66亿人患有糖尿病,每7秒就有一人因糖尿病死亡。

汤姆森认为,口服胰岛素不能完全取代注射用胰岛素,因为口服胰岛素只能适用于人体仍可以产生一些胰岛素的患者。相反,注射用胰岛素能让糖尿病患者及早得到治疗,因为医生不会等到口服胰岛素上市后,再来开处方。

内分泌专家认为,如果口服胰岛素能研发成功,影响将是革命性的,会有更多糖尿病患者转用这种新剂型。

沙林患有最常见的2型糖尿病。当初她对使用胰岛素具有强烈的抵触情绪,因为她害怕注射。7年过去了,她有时仍感到注射胰岛素是一件痛苦的事情。当她外出就餐时,她会迅速躲进卫生间,以免让其他人看到她在扎针。她还不得不在她的手臂、腹部和大腿之间翻转,以寻找完好的皮肤部位扎针。沙林说,吃药会改变所有这一切。

到目前为止,诺和诺德的长效口服胰岛素已在大鼠、比格犬和超过100个受试者身上进行测试。2月2日,该公司发布2011年财务报告时表示,被称为NN1953的口服胰岛素已完成了首轮临床试验,其中参加临床试验的受试者只需服药一次。

临床试验在德国杜塞尔多夫附近的Profil新陈代谢研究所进行。早些时候,另一种药物NN1952由于在早期试验中遭遇失败而被抛弃。

“违背自然的力量”

早在6年前,诺和诺德首席执行官拉尔斯·索文森(LarsSoerensen)就启动“寻找口服胰岛素”的工作。

诺和诺德急需补充新产品以应对赛诺菲和礼来的竞争。目前,该公司正等候FDA对其长效胰岛素注射剂Degludec的上市审批。Degludec的竞争对手为赛诺菲的最畅销药物来得时(Lantus)。诺和诺德希望Degludec上市后,从来得时手中夺取更多的市场份额。由于糖尿病治疗药利拉鲁肽(Victoza)和血友病治疗药诺其(Novoseven)的销售额不及预期,致使诺和诺德2012年第一季度的盈利普遍低于分析师预期。

“当我们吞下胰岛素口服药后,药物首先经过胃和肠道,在那里,药物将受到酸和酶的攻击,然后转变为被称为氨基酸的更小颗粒后,穿过肠壁,最后到达血液,进入肝脏。”汤姆森在描述口服胰岛素药物的吸收、代谢过程时表示,肠壁的功能是确保有毒的物质不进入人体,而诺和诺德研发的药物则要“违背自然的力量(MotherNature)”。

为应对挑战,诺和诺德召集公司的科学家和外部研究人员,研究胰岛素药物制备工艺。

诺和诺德新聘用的科学家包括纳沙尼·布帕力(NazaneenPourkavoos)。布帕力曾成功帮助默沙东研发西格列汀(JanumetXR)缓释片,该药联合了西他列汀(Januvia)和二甲双胍(Metformin)。今年2月,FDA批准西格列汀用于治疗2型糖尿病。

布帕力的工作就是寻找到一个配方,让口服胰岛素通过肠壁。他拿起一片药片笑着说:“这是实实在在的东西,也是迷人的东西,你想一下注射剂的针头,再看看这片药片,这就可以解释为什么我们不辞劳苦也要开发口服胰岛素。”

提高生物利用度

使口服胰岛素顺利通过肠壁,仅是其中一项挑战。研究人员必须延长该药在血液中的药效,并提高被人体吸收的程度,即生物利用度;诺和诺德已成功寻找到提高药效的方法,并致力于提高药物的生物利用度。

最后,科学家们必须避免药物在复杂的胃肠道中被吸收,例如患有腹泻的患者,可能由于经过胃肠道的时间过短,使人体不能适当地吸收胰岛素。每日一次服用口服胰岛素就能给予患者足够的胰岛素,以防止危险的低血糖发生。

一些规模较小的糖尿病药物制造商,如宾夕法尼亚州的Diasome制药公司、耶路撒冷的Oramed制药和海峡群岛的Diabetology公司,都试图解决这个问题,但是有些公司放弃了。4月,印度的百康制药公司表示,正寻找合作伙伴以进一步研发口服胰岛素药物。

分析师表示,诺和诺德口服胰岛素上市后,将侵占现有的胰岛素注射剂市场份额,致使其他公司被迫研发口服胰岛素。诺和诺德将在明年底准备进行口服胰岛素的中期临床试验。

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