吸烟与糖尿病

烟草有害健康是公认的观念,吸烟已被证明是心脑血管、呼吸系统疾病及恶性肿瘤的主要危险因子,有“慢性杀手”之称。早在上世纪70年代,就有学者致力于研究吸烟与糖尿病及其并发症发生之间的关系,但迄今为止,尚未得出一致性结论。本文就此领域的研究现状作一综述。


 


1 吸烟与糖尿病西南医科大学附属医院内分泌科徐勇


1.1 糖尿病人群吸烟的流行病学调查


世界范围内,吸烟是一大可避免的致死原因,在美国,每年约有43万人死于吸烟。在吸烟人群中,烟草所致死亡率男性为52%,女性为43%。据统计,目前,有26-28%的美国成人在吸烟,不同人种间这一数据有所差异。流行病学调查显示,糖尿病患者的吸烟率与一般人群相仿,青少年人群中尤其如此。国内学者报道,我国2型糖尿病患者吸烟率为24.5%,其中,以年轻人、受教育程度低及收入水平低的人群中吸烟者居多,与国外报道一致。一般人群中吸烟者糖尿病的发病情况及糖尿病患者中吸烟对血糖控制以及糖尿病并发症的影响是近年来研究的热点。


1.2 吸烟与2型糖尿病发病风险


 


吸烟与糖尿病的关系一直为人们所关注。一些大型前瞻性队列研究提出,吸烟与2型糖尿病的发生显著相关。1976年Rimm等对美国11个州1114万名女护士进行前瞻性调查,随访观察12年,发现每日吸烟支数与糖尿病发生之间存在剂量反映关系,每日吸烟25支,发生糖尿病的相对危险度RR(raletive risk)为1.49。吸烟累积量越高,发生糖尿病的危险性越大。故认为女性吸烟是糖尿病的独立危险因素。随后,Capri Gabrielle Foy等从一项前瞻性调查——胰岛素抵抗与动脉粥样硬化研究(The Insulin Resistance Atherosclerosis Study, IRAS)中分析得出,目前吸烟者与从不吸烟者相比,发生糖尿病的比值比(odds ratio, OR)为2.66。在芬兰,一份对41372名年龄在25-64岁间的入选者随访21年的前瞻性研究报道了相似的结果,认为吸烟是中年男女性2型糖尿病发生的独立危险因素。在这份研究中,校正年龄、BMI、体力活动等因素后,每天吸烟<20支的男性发生糖尿病的危害比为1.22,≥20支者为1057;在女性,则分别为1.46和1.87。Sairenchi等对年龄在40-79岁之间的39528名男性和88613名女性随访研究发现,吸烟是中老年人群2型糖尿病发生的独立风险因子。


此外,Houston等在美国四个城市,选择4572名年轻的非裔美国人和白人为研究对象,进行了长达15年的前瞻性队列分析——年轻人冠脉危险发生研究(Coronary artery risk development in young adults,CARDIA),结果发现,目前吸烟者在随访中空腹血糖异常和糖尿病发病率明显高于不吸烟者,被动吸烟者介于两者之间。与以往研究比较,Houston等首次提出:被动吸烟是糖耐量异常发生的独立危险因素;吸烟对糖耐量异常的影响存在种族和性别差异,即男性强于女性,白人强于黑人。提示我们应重视被动吸烟的危害,营造良好的公共卫生环境。 


1.3 吸烟与1型糖尿病发病风险


吸烟不仅仅与2型糖尿病发病相关,有研究显示,吸烟同样是1型糖尿病的发病因素之一。母亲孕期的被动吸烟与其子代罹患1型糖尿病存在密切联系,多因素分析显示,孕期被动吸烟者其子代发生1型糖尿病危险的比值比为22.36。可能的解释是母亲孕期主动或被动吸烟,可使烟草中的有毒成分(苯并芘、一氧化碳、亚硝胺等)经胎盘传递入羊水和胎儿血液中,甚至造成宫内发育迟缓,影响胚胎的胰岛发育,或者直接对胎儿的胰岛细胞产生毒性损伤。


1.4 吸烟与妊娠糖尿病(GDM)


吸烟与妊娠糖尿病的关系尚不清楚。有报道认为孕期吸烟可能会增加GDM的发病风险。以往唯一的队列研究——护士健康研究通过对1433名吸烟者及10288名不吸烟者的随访发现,吸烟者GDM发生风险较不吸烟者显著上升40%。2000年来自斯堪的纳维亚的一份横断面调查研究支持这一观点。与此相反,其他多数横断面调查及病例对照分析认为,吸烟与GDM之间并无明确关联。2003年Terry等人在212190名瑞典育龄女性中进行的大型前瞻性队列研究显示,妊娠第一胎患GDM的妇女,第二胎再次发生GDM的风险增加8-9倍,而吸烟与GDM的发生风险之间没有联系,不论是妊娠第一胎还是第二胎时吸烟,抑或是两胎之间吸烟者,其GDM发生率与不吸烟者相比均没有显著性差异。有意思的是,两胎之间戒烟者与孕期吸烟者相比,GDM发生风险有中度上升,可能的原因是吸烟使孕期体重增加减少,而体重增加则直接与GDM成正相关。


尽管并非所有的研究都支持吸烟与糖尿病发生成正相关这一结论,但总的来说,多数资料一致认为吸烟是糖尿病发生的独立且可逆的危险因素。关于吸烟与糖尿病患病率风险的关系研究,国外多是前瞻性研究的结果。而在我国,尚缺乏类似的前瞻性研究资料,多数研究结果都是对现况调查资料的横断面分析。因此,在我国,尚待更多的前瞻性调查研究的结果对此做出进一步分析与论证。


2 吸烟影响糖尿病发生的机制


 


吸烟可通过多种机制增加糖尿病的发病风险,其中,烟草所致的胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)和高胰岛素血症(hyperinsulinism, HIS)为主要机制。


2.1 吸烟与胰岛素抵抗


目前吸烟导致及加重IR的机制未完全定论,比较一致的观点是,慢性吸烟可能导致脂代谢紊乱,致腹型肥胖增多及血管内皮功能失调。


烟草中的尼古丁可引起交感神经系统兴奋,导致儿茶酚胺和其它升糖激素释放增多,而儿茶酚胺是胰岛素作用的强效拮抗剂;在细胞水平,儿茶酚胺则通过损伤胰岛素的信号传导通路和内在活性,使葡萄糖转运蛋白合成减少,从而使胰岛素作用减弱。在长期吸烟者中,常合并TNF-α浓度增高。有研究表明,TNF-α可下调葡萄糖转运蛋白4(GLUT4),抑制胰岛素介导的葡萄糖转运,上调GLUT1来增加基础葡萄糖的摄取,而后者可反馈性地抑制GLUT4的跨膜转位,使胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少。另外,TNF-α可促进脂肪细胞的分解及游离脂肪酸(FFA)的释放,间接介导IR。


胰岛素介导的总的葡萄糖代谢率与吸烟的数量呈显著负相关。长期吸烟可使细胞内葡萄糖代谢的氧化与非氧化通路均显著减弱,脂肪组织氧化增多,血浆FFA水平升高。尽管许多研究认为吸烟者体重指数(BMI)值低于不吸烟者,但吸烟者往往较不吸烟者更易发生中心脂肪堆积形成腹型肥胖,从而导致胰岛素抵抗的发生。


吸烟还可升高循环中细胞间粘附分子(ICAM – 1)以及血清TGF-β水平,使血管内皮功能失调加重,血管内膜损害,引起血管狭窄或闭塞,骨骼肌的血流减少,胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,从而导致胰岛素抵抗。


2.2 其他机制 


有学者研究报道,烟草中的尼古丁能直接损害胰岛β细胞和胰岛素受体敏感性,影响血糖控制,导致糖尿病的发生及IR的加重。


3 吸烟对糖尿病患者血糖控制的影响 


临床横断面研究显示,吸烟可影响1型及2型糖尿病患者的血糖控制,大量吸烟明显增高血糖,不利于血糖的控制。国内陆小平等[13]的研究证实,在2型糖尿病男性患者中,除年龄、BMI、糖尿病病史、饮食和药物外,吸烟年支数作为独立因素可影响空腹血糖(FBG)、餐后两小时血糖(2hPBG)及糖化血红蛋白(HbA1c),对2型糖尿病患者的血糖控制有显著影响,与1994年Bott等在1型糖尿病患者中的研究结果相似。为进一步了解吸烟量对血糖控制的影响,他们比较了每日吸烟≤15支和>15支组,结果显示,两组在年龄、病史、吸烟年限、BMI差异无显著性,但2hPBG、FBG和HbA1c在大剂量吸烟组均高于小剂量吸烟组;小剂量吸烟组血糖与不吸烟组相比,差异无显著性。


反映长期血糖控制水平的HbA1c亦受吸烟的影响。最近有横断面研究显示,在男性和女性人群中,吸烟与HbA1c浓度之间均存在独立的正相关,当前吸烟者的糖化血红蛋白浓度高于从未吸烟者。


4 吸烟与低血糖 


以往有研究发现,吸烟与低血糖有关,但以人群为基础的研究未发现其与严重低血糖相关。理论上讲,吸烟可影响激素调节和胰岛素清除,从而引起严重低血糖。


为进一步证实这个假设,来自威斯康辛州麦迪逊大学的Klein医生及其同事选取537名WESDR研究(Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy)中接受最后阶段检查(2000-2001年)的个体,在这些受试者中评价了严重低血糖与吸烟的相关性。严重低血糖定义为最后阶段检查前一年内,至少出现一次意识丧失或需住院治疗一晚上的低血糖事件。受试者分成从未吸烟者、当前吸烟者、既往吸烟者3组,平均年龄为45.3岁,平均糖尿病病程为31.3年,平均糖化血红蛋白为7.8%。结果表明,14.5%的患者报告至少出现1次严重低血糖事件,当前吸烟者更易出现低血糖。两种多因素分析模型显示,校正相关因素后,当前吸烟者严重低血糖的发生风险是从未吸烟者的2.6倍,且发生肾病、神经病变和视网膜病变的比值比(OR)分别为2.65、2.68和2.10。Klein医生的研究证明,吸烟通过减少胰岛素清除导致高胰岛素血症,或使代谢控制恶化,从而增加餐后低血糖的发生风险。


由上可见,吸烟可影响患者的血糖控制,导致患者低血糖事件发生风险增加。这正是吸烟加剧患者体内代谢紊乱,导致胰岛自我调节能力丧失的体现。


5 吸烟与糖尿病并发症 


5.1 吸烟与糖尿病心脑血管并发症


糖尿病是心血管疾病的姊妹病。80%以上的2型糖尿病患者存在IR和继发于IR的HIS,IR和HIS在高血压和动脉粥样硬化性心血管疾病的发病中起着重要作用。吸烟是心血管疾病的主要危险因子。那么,吸烟是否可以促进或加重糖尿病患者的心血管疾病并发症,这正是近年来学者关注的焦点之一。 


2002年Al-Delaimy等学者报道了他们对6547名患2型糖尿病的护士进行长达20年随访研究的结果,他们发现,女性糖尿病患者现时吸烟状态与冠心病发病风险之间存在剂量反应关系。与从不吸烟者比,曾经吸烟者发生冠心病的相对危险比为1.21,目前吸烟者中,每天吸烟小于15支者,相对危险比为1.66,每天吸烟15支以上者,相对危险比为2.68。令人注目的是,戒烟10年以上的糖尿病女性患者,发生冠心病的风险与从不吸烟者相似,相对危险比为1.01。此外,多危险因素干预试验(multiple risk factor intervention trial,MRFIT),芬兰前瞻性研究,巴黎前瞻性研究及UKPDS后续研究等大型的临床试验结果均表明,吸烟是2型糖尿病合并致死及非致死心肌梗死的显著危险因子。 


吸烟加剧糖尿病患者心血管事件发生率可能通过以下机制:(1)短期效应:烟草中的有害成分可致冠脉痉挛,血小板聚集增加,心律失常;(2)长期效应:升高甘油三脂水平,降低高密度脂蛋白水平,及影响其他代谢效应引发动脉粥样化形成;(3)吸烟还可促进糖尿病患者的IR和代谢紊乱,如前所述,IR是冠心病的独立危险因子。


5.2 吸烟与糖尿病肾病 


吸烟是肾脏疾病发生的危险因子这一观点已得到广泛的认同。多数研究同样提示,吸烟是糖尿病肾病发生发展的危险因子。某些研究未能证实吸烟与糖尿病肾病发生相关,可能是由于样本量较少,随访时间不够,吸烟量过低,1型及2型糖尿病的不同及糖尿病肾病病情进展阶段不同所致。


 


Orth等对门诊糖尿病患者随访观察,以明确吸烟对1型及2型糖尿病患者肾小球滤过率(GFR)和蛋白尿的影响。他们发现,在排除包括严重蛋白尿在内的混杂因子后,吸烟可导致肾功能正常或轻度异常的糖尿病患者GRF下降,由此认为,这一现象的机制可能不是因肾小球而是肾小管损伤所致。糖尿病肾病早期,吸烟者与不吸烟者相比,GFR每年平均下降约2.4 ml/min。这一结果对指导临床工作有重要意义,临床医生应强烈建议糖尿病患者戒烟,即便没有明显肾损的糖尿病患者,也应远离烟草,减少终末期肾病的发生风险。 


5.3 吸烟与糖尿病患者肺功能 


国内外多数临床研究显示糖尿病患者肺功能,尤其是弥散功能存在明显的损害。2型糖尿病患者存在通气功能障碍和肺弥散功能障碍。糖尿病引起肺损伤机理尚不明了,但近年糖尿病时炎症对肺脏的影响开始受到重视。目前认为,糖尿病是炎症性疾病,患者循环中多种炎症因子IL-6、IL-8、TNF-2等升高,而这些炎症因子已被证实在介导外周慢性气道炎症,慢性阻塞性肺病和哮喘发病中具有重要作用。因此,糖尿病时炎症改变作用于肺部,可促进气流阻塞。


流行病学调查发现,吸烟史对糖尿病患者肺功能的影响最大,远大于年龄及糖尿病病程的影响。对于吸烟和非吸烟的2型糖尿病患者,都存在肺功能的损害,但程度不同,前者的肺功能损害明显大于后者,证明了吸烟会加重糖尿病患者的肺功能损害。故临床医生建议吸烟的2型糖尿病患者戒烟,对防止糖尿病并发症之一——肺损害具有重要意义。


5.4 吸烟与糖尿病足


一些研究认为,吸烟与糖尿病足甚至截肢术直接相关。一份对英国糖尿病患者的病例对照研究[20]发现,祖先为南亚人的患者与当地欧洲人相比,截肢术发生率较低,部分归因于他们吸烟率较低(31% vs 57%;P=0.03)。不仅如此,2003年约旦的一份对1142名糖尿病患者的横断面研究也指出,吸烟是糖尿病患者截肢的强烈预警因子。因此,糖尿病患者尤其是糖尿病足患者应严格戒烟,避免严重事件的发生。


6 控制吸烟的意义


众多证据表明,戒烟可降低心血管疾病、肿瘤、中风及肺部疾病的发生风险。但大部分关于戒烟的研究都集中在一般人群,或其他疾病人群,如心血管疾病或肺部疾病患者中(多包括糖尿病者)进行的。Al-Delaimy等认为,对于降低糖尿病患者的心血管事件,戒烟与降低胆固醇和控制高血压同等重要。已往的临床试验显示,糖尿病患者降低胆固醇后,主要冠心病相关事件发生风险下降25%-55%;严格血压控制使患者发生致死及非致死的心肌梗死和猝死的风险降低21%;而Al-Delaimy等报道,女性糖尿病者控制吸烟可使冠心病的发病风险下降54%。


综上所述,吸烟可增加糖尿病的发病风险,促进糖尿病大血管及微血管并发症,影响患者远期预后。戒烟可部分逆转这些风险。美国糖尿病学会推荐,糖耐量异常或空腹血糖异常者应通过戒烟、减轻体重等生活方式的干预来降低2型糖尿病的发病率。临床医生应积极要求糖尿病患者远离烟草。戒烟并非一人之事,需要包括个人、家庭,医师在内的全社会人的共同参与,让患者早日走出“烟霾”,拥抱健康。


 

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